廖洪教授与唐琦教授：合力攻坚，全面超越——EV+P方案缔造晚期UC治疗1+1>2生存突破

摘要：在晚期尿路上皮癌（UC）的治疗中，精准治疗已成为新趋势，尤其是抗体药物偶联物（ADC）联合免疫的“双剑合璧”策略已经革新了整个尿路上皮癌的治疗格局。维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗的强强联合凭借独特的协同机制和突破性临床数据，已成为国内首个获批用于局部晚期或转移性尿

在晚期尿路上皮癌（UC）的治疗中，精准治疗已成为新趋势，尤其是抗体药物偶联物（ADC）联合免疫的“双剑合璧”策略已经革新了整个尿路上皮癌的治疗格局。维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗的强强联合凭借独特的协同机制和突破性临床数据，已成为国内首个获批用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（LA/mUC）成人患者的一线治疗的联合方案[1]。对此，医脉通深度对话四川省肿瘤医院廖洪教授与北京大学第一医院唐琦教授，共同探索从作用机制到临床实践，EV+P如何实现“1+1>2”的生存获益。

廖洪教授：从作用机制全面剖析，ADC联合免疫治疗疗效突破，了解维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合治疗理论支持。

唐琦教授：从理论到实践，疗效翻倍，安全可控，全人群获益，EV-302建立了晚期UC一线治疗新标准。

EV+P协同机制：从“单兵作战”到“多维围剿”

1. 精准“破冰”：维恩妥尤单抗靶向杀伤肿瘤，释放抗原激活免疫

Nectin-4是一种细胞黏附蛋白，其在肿瘤组织中的表达与肿瘤细胞的增殖、血管生成与疾病进展均相关[2]。Nectin-4在UC细胞中过表达[3]，是一个非常理想且有价值的治疗靶点。维恩妥尤单抗是一种新型ADC，通过特异性靶向Nectin-4，并将细胞毒性药物精确输送到癌细胞内，有效杀伤肿瘤细胞[4]。其作用机制可概括为“精准定位+爆破输出”两方面。

靶向递送：维恩妥尤单抗通过抗体精准结合肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。

细胞毒“爆破”：维恩妥尤单抗携带的微管毒素，抗肿瘤成分单甲基澳瑞他汀E（MMAE）在肿瘤细胞内释放，导致细胞停止增殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）来发挥其抗癌活性[5]。

2. 免疫“导航”：PD-1抑制剂解除T细胞刹车

帕博利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，通过与活化T细胞上的程序性死亡受体-1（PD-1）结合，阻断癌细胞表面PD-L1和PD-L2与PD-1的相互作用，从而抑制癌细胞对T细胞的免疫逃逸机制[6]。这一机制解除T细胞的抑制，促使其重新识别癌细胞的抗原并被激活，从而增强T细胞的抗肿瘤功能，有效清除癌细胞。然而研究发现单药免疫治疗在晚期UC中疗效不容乐观[7]。

3. 双向协同：重塑肿瘤免疫微环境

越来越多的证据表明，ADC可能提升免疫治疗药物的疗效。ADC药物与免疫检查点抑制剂（ICI）之间的相互作用图示如下[8]。

图1.ADC药物与免疫检查点抑制剂之间的相互作用

廖洪教授详细介绍：ADC可诱导释放免疫原性细胞死亡相关分子模式（DAMPs），经免疫细胞识别后，促进抗原呈递细胞捕获肿瘤抗原并呈递给T细胞，从而激活抗原特异性免疫应答。该过程可通过PD-1/PD-L1检查点抑制剂进一步强化。因此，维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗的联合治疗可通过互补的免疫调节机制增强抗肿瘤疗效[9]。

图2.PD-1与Nectin-4治疗UC

EV-302研究破解晚期UC治疗困局

既往多项研究结果显示，化疗联合免疫治疗给晚期UC患者带来的生存获益有限，亟需进一步确定化疗和PD-1/PD-L1单抗联用的临床价值，开发出更有效的、突破性的联合方案。EV-302研究正是基于这样的背景而开展，它是一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究，纳入886例既往未接受过治疗的晚期UC患者，旨在探索维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗 vs. 含铂化疗用于晚期UC一线治疗的有效性和安全性。2024年，EV-302研究结果在医学顶刊《The New England Journal of Medicine》[10]上发表。唐琦教授介绍了EV-302研究在2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）上的最新随访结果。经过中位随访29.1个月后，与化疗组相比，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组中位无进展生存期（PFS）延长了6.2个月（12.5 vs. 6.3个月，图3），中位PFS近乎翻倍，将疾病进展与死亡风险降低了52%（HR = 0.48；95% CI 0.41 ~ 0.57；P [11]。

图3.EV-302研究PFS获益

与标准化疗组相比，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗方案可使患者中位OS延长至33.8个月(95% CI 26.1 ~ 39.3)，与化疗组相比中位OS延长了17.9个月，生存获益翻倍，死亡风险降低了49%（HR = 0.51；95% CI：0.43 ~ 0.61；P [11]同样亮眼的是，与一线标准化疗方案组相比，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组患者具有更高的中位缓解持续时间（DOR），分别为23.3和7个月。对于达到CR的患者，24个月时，联合治疗组74.3%的患者仍维持CR[11]。这些数据意味着超过1/3的LA/mUC患者经治疗后肿瘤完全消失，而且一旦达到CR，就有超过70%的可能性在两年内维持无瘤状态，达到长期深度缓解，极大改善了患者的生活质量，也大大增强临床医生和患者的用药信心。

唐琦教授表示，总体而言，EV-302研究中维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组的ORR、PFS和OS均比传统化疗组翻倍，成就了这一革新方案在晚期UC一线治疗中当前的优势地位，为一线治疗提供了全新的治疗模式并建立了晚期UC一线治疗新标准。我们也期待未来ADC药物再创辉煌，在UC其他线程的治疗中为不同的患者带来更优的选择。

参考文献

[1]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20250108154612147.html

[2]Chatterjee S, Sinha S, Kundu CN. Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): A potential target for cancer therapy. Eur J Pharmacol. 2021 Nov 15;911:174516.

[3]Heath EI, Rosenberg JE. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021;18(2):93-103.

[4]Ungaro, A.; Tucci, M.; Audisio, A.; Di Prima, L.; Pisano, C.; Turco, F.; Delcuratolo, M.D.; Di Maio, M.; Scagliotti, G.V.; Buttigliero,C. Antibody-Drug Conjugates in Urothelial Carcinoma: A New Therapeutic Opportunity Moves from Bench to Bedside. Cells 2022, 11, 803.

[5]Lattanzi M, Rosenberg JE. The emerging role of antibody-drug conjugates in urothelial carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2020 Jul;20(7):551-561. doi: 10.1080/14737140.2020.1782201. Epub 2020 Jul 21.

[6]Kwok G, Yau TC, Chiu JW, Tse E, Kwong YL. Pembrolizumab (Keytruda). Hum Vaccin Immunother. 2016 Nov;12(11):2777-2789. doi: 10.1080/21645515.2016.1199310. Epub 2016 Jul 11.

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[9]Santoni M, Rizzo A, Massari F. Unlocking the mechanisms underlying the activity of pembrolizumab plus enfortumab vedotin in patients with urothelial carcinoma. Expert Opin Investig Drugs. 2025 Feb 28:1-7. doi: 10.1080/13543784.2025.2473695. Epub ahead of print. PMID: 40012129.

[10]Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med 2024;390:875-88.

[11]POWLES T, HEIJDEN M V D, LORIOT Y, et al. EV-302: Updated analysis from the phase 3 global study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (chemo) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (LA/mUC).[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 43(5_suppl): 664-664. DOI:10.1200/JCO.2025

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