摘要：真性红细胞增多症（PV）的核心病理生理机制是获得性基因突变驱动的克隆性造血干细胞异常增殖，导致红细胞、粒细胞及血小板过度生成，并伴随炎症因子释放、骨髓微环境改变及全身并发症。其病理生理过程可分为以下关键环节：

真性红细胞增多症（PV）的核心病理生理机制是获得性基因突变驱动的克隆性造血干细胞异常增殖，导致红细胞、粒细胞及血小板过度生成，并伴随炎症因子释放、骨髓微环境改变及全身并发症。其病理生理过程可分为以下关键环节：

一、JAK2突变与信号通路异常

1. JAK-STAT通路持续激活

- JAK2 V617F或exon 12突变：导致JAK2酪氨酸激酶活性持续增强，即使无红细胞生成素（EPO）刺激，也能通过EPO受体（EPOR）持续激活下游STAT、MAPK和PI3K/AKT信号通路。

- 不依赖EPO的红系增殖：红系祖细胞对EPO敏感性显著降低（EPO水平正常或降低），但仍异常增殖，打破正常红细胞生成的负反馈调控。

2. 多系造血受累

- 红系、粒系、巨核系共同增生：JAK2突变不仅影响红系祖细胞，也作用于多潜能造血干细胞，导致白细胞和血小板增多（约50%患者）。

- 克隆演化：JAK2突变克隆可能获得其他基因异常（如TET2、ASXL1突变），推动疾病进展（如骨髓纤维化或白血病转化）。

二、高黏滞血症与血栓形成

1. 红细胞数量激增

- 红细胞压积（Hct）升高直接增加血液黏稠度，导致血流缓慢、组织缺氧，引发头痛、视力模糊等症状。

- 静脉血栓风险：高黏滞血症促进静脉淤滞，尤其在门静脉、脾静脉等血流缓慢部位易形成血栓。

2. 血小板功能异常

- 获得性von Willebrand因子缺乏：血小板数量增多导致其吸附并降解vWF，引发出血倾向（如鼻衄、牙龈出血）。

- 血小板活化：JAK2突变增强血小板对ADP等激活剂的反应，促发动脉血栓（如脑卒中、心肌梗死）。

三、骨髓微环境与全身炎症

1. 骨髓三系增生与纤维化前期

- 骨髓病理特征：红系、粒系、巨核系弥漫性增生，巨核细胞簇状聚集，网状纤维轻度增加（后期可能进展为明显纤维化）。

- 髓外造血：脾脏、肝脏代偿性髓外造血，导致脾肿大（75%患者）和肝肿大。

2. 炎症因子释放

- 细胞因子风暴：异常克隆细胞释放IL-6、TNF-α、TGF-β等促炎因子，引发全身症状（乏力、盗汗、体重下降）。

- 瘙痒机制：活化的嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺，尤其在热水浴后加重（与JAK2突变直接相关）。

四、代谢紊乱与并发症

1. 高尿酸血症

- 核酸代谢亢进：大量红细胞生成与破坏导致嘌呤代谢产物（尿酸）增加，诱发痛风或肾结石。

- 肿瘤溶解风险：细胞减容治疗（如羟基脲）可能进一步升高尿酸水平。

2. 铁代谢异常

- 功能性缺铁：反复放血治疗或红细胞过度消耗储存铁，导致血清铁蛋白降低，加重乏力等症状。

五、疾病进展与转化

1. 向骨髓纤维化（PV-MF）转化

- 机制：骨髓中异常巨核细胞释放PDGF、TGF-β等促纤维化因子，刺激成纤维细胞增殖，逐渐替代正常造血组织。

- 临床标志：进行性贫血、脾脏进一步肿大、外周血出现幼红幼粒细胞。

2. 向急性白血病（AML）转化

- 二次基因打击：TP53、RUNX1等突变累积，导致克隆演化，最终发展为AML（发生率2-5%）。

- 危险因素：长期使用烷化剂（如马法兰）、高龄、复杂核型异常。

六、病理生理与治疗的关联

1. 靶向JAK-STAT通路

- JAK抑制剂（鲁索替尼）：抑制突变JAK2的活性，改善脾肿大、瘙痒及全身症状。

- 干扰素-α：通过免疫调节抑制异常克隆增殖，延缓纤维化进展。

2. 降低细胞负荷

- 放血疗法：快速降低红细胞数量，缓解高黏滞血症。

- 羟基脲：抑制DNA合成，减少三系细胞过度生成。

总结

PV的病理生理以JAK2突变驱动的克隆性造血为核心，通过信号通路异常、炎症微环境改变及代谢紊乱，引发高黏滞血症、血栓、骨髓纤维化等多系统损害。深入理解其机制不仅解释临床症状，也为分层治疗（如抗凝、JAK抑制剂）和监测疾病转化提供依据。未来研究需进一步揭示克隆异质性及微环境交互作用在疾病进展中的角色。

来源：科学小商城