摘要：耐多药致病真菌的全球传播，对人类健康构成严重威胁，因此有必要发现具有独特作用方式的抗真菌药物。然而，传统的基于活性的筛选先前未描述的抗生素，受到高频重新发现已知化合物和缺乏新的抗真菌靶点的阻碍。在此，来自山东大学尚卓和中国药科大学的王宗强等研究者利用基于系统发

耐多药致病真菌的全球传播，对人类健康构成严重威胁，因此有必要发现具有独特作用方式的抗真菌药物。然而，传统的基于活性的筛选先前未描述的抗生素，受到高频重新发现已知化合物和缺乏新的抗真菌靶点的阻碍。在此，来自山东大学尚卓和中国药科大学的王宗强等研究者利用基于系统发育学的天然产物发现平台，成功发现了一种多烯类抗真菌抗生素——mandimycin（Mandimycin）。相关论文以题为“A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane”于2025年03月19日发表在Nature上。

多重耐药（MDR）真菌病原体引发的传染病对人类健康构成严重威胁，尤其是在免疫功能受损人群数量增加以及抗真菌抗生素在农业、畜牧业和临床环境中被过度使用的背景下。近年来，多重耐药性耳念珠菌（Candida auris）的全球性暴发引发了广泛关注。在某些情况下，该病原体对四大主要类抗真菌药物（即多烯类、唑类、棘白菌素类及嘧啶类似物5-氟胞嘧啶）均产生耐药性，导致高死亡率并促进其持续传播。数百年的微生物感染研究经验表明，发现具有独特作用机制的抗生素是应对耐药病原体最有效的策略。然而，寻找全新抗真菌药物仍面临诸多挑战，包括已知抗真菌靶点的匮乏以及传统基于活性筛选的抗真菌药物发现策略效率下降。这些挑战促使研究者采用创新策略，以发现具有新颖作用机制的抗真菌药物，以对抗多重耐药真菌病原体。微生物次级代谢产物一直是抗菌化合物的重要来源，临床上超过70%的抗生素均来源于微生物次级代谢产物或其衍生物。在自然界的种内竞争过程中，负责抗生素合成的基因（包括编码强效抗生素的基因）可能经历了持续进化，使微生物能够克服耐药性挑战并在生态环境中生存。这些涉及抗生素生物合成的基因进化可能促成具有多样化结构和独特作用机制的更强效抗生素的产生。抗生素进化这一概念已被应用于解决多重耐药细菌感染的研究，成功发现了Macolacin、Cilagicin和Corbomycin等新型抗生素。为了寻找针对多重耐药真菌感染、具有全新作用机制的抗真菌药物，研究者采用了一种基于系统发育学的天然产物发现策略，重点关注多烯大环内酯类抗生素。这一类抗生素因其结构多样性、广谱且强效的抗真菌活性以及较低的耐药性发展风险而成为研究重点。临床应用的多烯大环内酯类抗生素的结构中均含有氨基去氧糖—— “麦考胺糖（mycosamine）”，这一进化上保守的基团对于其抗真菌活性至关重要。因此，为了促进新型多烯大环内酯类抗生素的发现，研究者构建了负责将真菌糖转移至大环内酯骨架的糖基转移酶的系统发育树。这一研究最终发现了一种极具潜力的新型抗真菌候选药物—— “mandimycin”，其由一个孤立进化支系的mand基因簇合成。实验表明，mandimycin在体外和体内均对多种多重耐药真菌病原体表现出强效的广谱杀菌活性。与现有靶向麦角固醇的多烯大环内酯类抗真菌药物不同，mandimycin采用了一种全新的作用机制——靶向真菌细胞膜中的多种磷脂。同时，与临床使用的多烯类抗真菌药物两性霉素B（Amphotericin B）相比，mandimycin表现出更低的肾毒性以及更高的水溶性。

图1 mandimycin的发现和鉴定。图2 mandimycin抗真菌机制研究。

图3 作为mandimycin靶点的磷脂的鉴定。

图4 mandimycin的毒性及体内抗真菌作用。

综上所述，本研究基于系统发育学方法，聚焦于已知多烯大环内酯类抗真菌药物中保守存在的麦考胺糖（mycosamine）基团，以此为线索进行抗真菌抗生素的发现。通过挖掘多烯大环内酯抗生素生物合成基因簇（BGCs）中负责将真菌糖转移至大环内酯骨架的糖基转移酶，研究者成功鉴定出mandimycin，这是一种此前未被描述的多烯大环内酯类抗生素，具有强效的广谱抗真菌活性，并展现出独特的作用机制。与迄今报道的多烯大环内酯类抗生素不同，mandimycin不仅含有真菌糖，还携带一种罕见的二去氧糖基团，赋予其比临床广泛使用的抗真菌药物——两性霉素B（Amphotericin B）高9,700倍的水溶性。mandimycin通过一种独特的机制发挥杀真菌作用。与大多数靶向麦角固醇（ergosterol）的多烯大环内酯类抗生素不同，mandimycin通过特异性结合真菌细胞膜中的多种磷脂（phospholipid）发挥杀菌作用，尤其对磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol）具有高度亲和性。这种多重靶向结合能力不仅赋予mandimycin强效的杀菌特性，同时也显著降低了耐药突变体产生的可能性——因为所有七条涉及磷脂代谢的相关通路同时发生突变的概率极低。进一步的研究表明，mandimycin对细菌、真菌及哺乳动物细胞的选择性作用，可能与其对真菌细胞膜特定磷脂的亲和性有关。在体内实验中，mandimycin表现出良好的药代动力学特性，并且与两性霉素B相比，肾毒性更低，同时在小鼠多种耐药真菌感染模型中展现出强效的杀菌作用。本研究利用系统发育学指导的天然产物发现策略，成功鉴定出mandimycin，这一突破性发现为开发作用机制独特、毒性较低的抗真菌药物提供了新思路。其独特的结构与作用机制为抗真菌疗法的进一步开发开辟了新的方向。未来研究需进一步评估mandimycin的临床疗效与安全性，并探讨磷脂是否可作为抗真菌药物开发的潜在靶点。

参考文献

Deng, Q., Li, Y., He, W.et al. A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9

来源：朱老师讲VASP