摘要：2025年1月29日，浙江大学医学院附属第一医院血液科佟红艳/孙杰教授团队在《Experimental Hematology & Oncology》期刊上发表了题为“EZH2 inhibition induces pyroptosis via RHA-medi

2025年1月29日，浙江大学医学院附属第一医院血液科佟红艳/孙杰教授团队在《Experimental Hematology & Oncology》期刊上发表了题为“EZH2 inhibition induces pyroptosis via RHA-mediated S100A9 overexpression in myelodysplastic syndromes”的研究论文。该研究首次阐明EZH2抑制可以通过RNA解旋酶A（RHA）介导的S100A9过表达诱导骨髓增生异常综合征（MDS）细胞焦亡的分子机制，为MDS的精准靶向治疗提供了新的思路。

研究背景

骨髓增生异常综合征（MDS）是一类起源于造血干/祖细胞的异质性髓系克隆性疾病，以外周血细胞减少、造血发育不良，急性髓系白血病（AML）高转化风险为特征。EZH2（enhance of zeste homolog 2）作为表观遗传调控的核心分子，传统认知中通过催化组蛋白H3上赖氨酸27三甲基化来抑制基因表达。然而，近年研究发现，EZH2还可以独立于其甲基转移酶活性，作为转录共激活因子参与癌症的发生发展。

研究发现

1.EZH2抑制触发MDS细胞焦亡：研究团队使用EZH2抑制剂DZNep处理MDS细胞，发现其显著抑制细胞增殖，并诱导约35%的MDS细胞呈现出典型的细胞焦亡特征——细胞膨胀和细胞膜气泡化。进一步实验证明，DZNep处理可激活炎症小体关键因子NLRP3，并且显著上调焦亡标志物caspase-1、GSDMD-N和IL-18的表达，明确揭示了EZH2抑制通过焦亡途径杀伤MDS细胞的机制。

2. RHA-S100A9轴介导焦亡调控：通过RNA测序和功能验证，研究团队发现RNA解旋酶A（RHA）与EZH2抑制引发的焦亡密切相关。随后的免疫共沉淀和质谱显示EZH2可与转录因SPI1协同结合RHA启动子，直接调控其表达。当EZH2被抑制时，RHA表达下降，导致S100A9（一种促炎损伤相关分子模式蛋白）异常积累，进而激活NLRP3炎症小体并引发焦亡。同时，临床样本分析进一步显示，高危MDS患者骨髓中RHA低表达与S100A9高表达显著负相关，提示该通路的临床相关性。值得注意的是，靶向EZH2甲基转移酶活性的抑制剂（如GSK126）对RHA无调控作用，提示EZH2通过非经典功能参与MDS的焦亡进程。

3.EZH2抑制剂在MDS治疗中的潜力：在MDS细胞移植的小鼠模型中，EZH2抑制剂DZNep治疗显著降低MDS细胞的肿瘤负荷并延长小鼠的生存期。这为临床提供了强有力的支持，表明EZH2抑制剂在MDS治疗中可能成为一种有效的治疗手段。

研究总结

本研究首次揭示了EZH2在MDS中的非经典功能，即通过下调RHA并诱导S100A9过表达，进而引发细胞焦亡，突破了传统认知中EZH2仅作为表观沉默因子的局限。基于此机制，靶向EZH2降解的新型策略（如EZH2-PROTAC）有望成为MDS治疗的新突破口。

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来源：灵科超声波