摘要：人体细胞准备释放抗感染分子，即细胞因子（洋红色）。华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种对这一过程至关重要的蛋白质，以及它与一种罕见的自身免疫性疾病的关系。图片来源：David Kast
人体细胞准备释放抗感染分子，即细胞因子（洋红色）。华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种对这一过程至关重要的蛋白质，以及它与一种罕见的自身免疫性疾病的关系。图片来源：David Kast
科学家发现了自身免疫性疾病难题的一个关键部分：一种有助于释放免疫反应分子的蛋白质。
通过研究一种极为罕见的疾病，研究人员发现 ArfGAP2 是免疫过度活跃的关键因素。在小鼠中阻断该基因可防止严重的组织损伤，为治疗一系列免疫相关疾病（包括COVID-19和阿尔茨海默氏症）打开了大门。
自身免疫性疾病影响着美国超过 1500 万人。当人体误将自身健康组织视为威胁，触发免疫“错误警报”时，就会发生自身免疫性疾病。这会导致免疫细胞攻击人体而不是有害入侵者。虽然科学家早就了解了这些错误警报是如何开始的，但下一步，即免疫系统如何发动攻击，仍不清楚。
现在，华盛顿大学圣路易斯医学院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现了这一谜题的关键部分。他们发现了一种以前未知的蛋白质，它有助于触发细胞释放抗感染分子。这种蛋白质似乎在正常的免疫反应和有害的过度反应中都发挥着关键作用。
由于其核心作用，该蛋白质可能成为开发治疗自身免疫性疾病和其他与免疫系统过度活跃有关的疾病的疗法的有希望的靶标。该研究结果于 2 月 12 日在《细胞》杂志上在线发表，并于 3 月 20 日在印刷版上发表。
研究团队由风湿病学和微生物学副教授、宾夕法尼亚大学科尔特自身免疫中心成员 Jonathan Miner 博士和华盛顿大学医学院细胞生物学和生理学系助理教授 David Kast 博士共同领导，他们在研究一种罕见的自身免疫性疾病——婴儿期发病的 STING 相关血管病 (SAVI) 时获得了这一发现。这种疾病极为罕见，每 100 万新生儿中就有 1 例。它会导致免疫反应攻击患者的肺部和四肢组织，常常导致患者在成年之前死亡。
研究疾病的根本原因是由单一突变引起的罕见疾病，不仅可以揭示受影响基因的生物学作用及其引起的致病干扰，还可以深入了解更常见的疾病。
SAVI 是由细胞中一种名为 STING 的蛋白质的变化引起的，这种蛋白质通常充当分子看门狗，通过激活产生免疫蛋白的细胞成分来对病毒DNA的存在作出反应。然后，这些免疫蛋白从细胞中释放出来，向人体免疫系统发出信号，告知需要攻击病毒入侵者，并告知免疫细胞需要进入体内的哪个部位。在 SAVI 中，STING 过度活跃，引发持续的免疫活动，最终损害健康组织。
除了向细胞发出信号，让其产生免疫反应蛋白（即细胞因子）外，研究人员还发现 STING 还有一个新作用，就是将这些蛋白从细胞中释放出来。这一释放过程的工作原理尚不清楚，但找到一种控制它的方法可能是治疗 SAVI 以及其他自身免疫性疾病的一种有希望的途径。
研究团队利用对 STING 致病突变敏感的免疫细胞进行了筛选，以确定阻止这种敏感性的蛋白质。其中一种名为 ArfGAP2 的蛋白质脱颖而出，因为它似乎与免疫反应蛋白质释放的最后一步密切相关。
研究小组在不产生 ArfGAP2 的 SAVI 细胞中进一步验证了这一发现。如果没有 ArfGAP2，STING 就无法驱动免疫蛋白的释放。
“这就像一个火车站，ArfGAP2 充当列车长，指挥运出哪些分子，”Kast 博士说：“如果 STING 和 ArfGAP2 不能协同工作，火车就会停下来。”
研究团队推断，停止 SAVI 持续免疫反应中永无休止的“列车”可能是治疗这种罕见疾病的一种方法。
研究小组在一只经过基因改造、携带 SAVI 但不产生 ArfGAP2 蛋白的小鼠身上测试了这个想法。他们发现，这种疾病典型的破坏肺部和肢体的免疫反应并没有发生，这证实了如果这种蛋白质能够被中和，过度活跃的免疫反应就可以被关闭。
Miner 博士在华盛顿大学医学院任职期间发起了该项目，他表示，对于同样会导致同类型免疫蛋白过量的其他疾病，这是一个有希望的目标。这可能包括 COVID-19 特有的“细胞因子风暴”或与阿尔茨海默病免疫反应相关的脑部炎症。
“像 SAVI 这样极为罕见的疾病可以提供宝贵的见解，”Miner 博士说：“因为如果你能弄清楚罕见疾病突变是如何起作用的，你就能了解我们所有人都有的正常蛋白质。然后你突然打开了大门，为许多不同类型的疾病打开了所有这些新的潜在疗法。”
这项工作得到了美国国立卫生研究院资助编号 R01 AI143982、R01 436 NS131480、R01 GM136925 的支持，以及科尔顿自身免疫中心和 Clayco 基金会对 JJM 的资助。
参考文献：“ArfGAP2 促进 STING 质子通道活性、细胞因子转运和自身炎症”作者：Subhajit Poddar、Samuel D. Chauvin、Christopher H. Archer、Wei Qi、Jean A. Castillo-Badillo、Xin Yin、W. Miguel Disbennett、Cathrine A. Miner、Joe A. Holley、Teresa V. Naismith、W. Alexander Stinson、Xiaochao Wei、Yue Ning、Jiayuan Fu、Trini A. Ochoa、Nehalee Surve、Shivam A. Zaver、Kimberly A. Wodzanowski、Katherine R. Balka、Rajan Venkatraman、Canyu Liu、Kelly Rome、Will Bailis、Yoko Shiba、Sara Cherry、Sunny Shin、Clay F. Semenkovich、Dominic De Nardo、Sunnie Yoh、Elisha DO Roberson、Sumit K. Chanda、David J. Kast 和 Jonathan J. Miner，2 月 12 日2025，细胞。DOI：10.1016/j.cell.2025.01.027
来源：康嘉年華