摘要：日前，Alnylam公司的Amvuttra（vutrisiran）获得美国FDA批准，成为首款治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者的siRNA疗法。值得关注的是，其采用的GalNAc偶联技术，是目前siRNA疗法的一大开发趋势——
转自：药明康德
编者按：日前，Alnylam公司的Amvuttra（vutrisiran）获得美国FDA批准，成为首款治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者的siRNA疗法。值得关注的是，其采用的GalNAc偶联技术，是目前siRNA疗法的一大开发趋势——迄今FDA批准了6款siRNA疗法，除去尚在起步探索阶段的第一款，剩下5款均使用了GalNAc偶联技术，提升此类疗法的靶向性和稳定性。纵观目前的研发管线，也有超过350款候选siRNA疗法正在开发之中。为了更好地满足全球合作伙伴的研发需求，药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES团队围绕GalNAc等分子，建立了定制合成、共价连接、以及一体化CMC的一站式服务平台，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。本文也将从Amvuttra的获批出发，分享GalNAc和新一代偶联寡核苷酸药物的广阔前景。
只需三个月一针，显著降低患者死亡率
日前，美国FDA批准Alnylam公司的siRNA疗法Amvuttra（vutrisiran）扩展适应症，治疗ATTR-CM成人患者。Vutrisiran是一款皮下给药的siRNA疗法，基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性。在3期临床试验中，它将患者的全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93，P=0.01）。新闻稿指出，vutrisiran是可同时治疗ATTR淀粉样变性患者的多发性神经病（polyneuropathy）和心肌病的首款FDA批准疗法。
GalNAc技术是推进siRNA疗法肝脏递送的突破性技术。它通过将与肝脏细胞表面高度表达的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合的GalNAc分子和siRNA分子偶联，促进siRNA分子被肝细胞吸收，增强siRNA分子的肝脏特异性递送。
基于GalNAc偶联的递送技术问世以来，已经在siRNA药物开发领域得到广泛应用。FDA已经批准的6款siRNA疗法中，除了第一款疗法使用脂质纳米颗粒（LNP）作为递送系统，随后批准的5款疗法均使用了GalNAc偶联技术，足见这一递送系统的重要性。
随着GalNAc偶联技术的广泛应用和siRNA靶向递送系统的不断进展，越来越多的新锐公司致力于开发siRNA疗法。根据美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）的统计，截至2024年底，siRNA研发管线中包含超过350款在研疗法，其中27%处于临床开发阶段。
全面赋能，支持siRNA疗法早日进入临床
这一新兴浪潮中，有一家生物技术公司在数年前找到WuXi TIDES，设想利用这一新分子疗法治疗心血管疾病，偶联GalNAc分子则是这款疗法的关键之一。但作为一类创新分子，GalNAc偶联siRNA的复杂性也带来了独特挑战——首先，这款疗法需要的GalNAc分子需要定制合成，并没有那么简单就能得到；其次，寡核苷酸部分的中间合成产物也并不稳定，难以满足后续的要求。尽管新药研发人员期待尽快在临床阶段检验这款疗法能否造福病患，但这些与分子复杂性相关的挑战，却成了开发道路上的“拦路虎”。
为了实现合作伙伴的研发梦想，WuXi TIDES团队针对这款在研疗法开发的不同痛点，见招拆招。针对GalNAc片段需要定制合成的挑战，科学家们基于多年来在化学方面的积累，对合成路径进行了优化，在短时间内交付了高纯度的GalNAc片段，也大幅加速了项目的进程。
而针对中间合成产物不稳定的痛点，科学家们也为合作伙伴开发了全新的工艺。利用曾斩获2022年诺贝尔化学奖的点击化学技术，WuXi TIDES团队简化了偶联分子的合成和纯化流程，带来了产品纯度和产率的提升——通过这一创新工艺，偶联分子的粗纯度从最初的18%提升到75%，产率也从最初的13%提高到62%，满足了客户的需求。
最终，在14个月内，WuXi TIDES团队完成两款siRNA候选疗法的赋能工作，助力合作伙伴完成IND申请所需的准备工作，也让充满潜力的在研疗法距离患者更近一步。
创新偶联技术造福更多患者
GalNAc偶联技术不但可以用于靶向递送siRNA，还可以助力其它寡核苷酸疗法的肝脏特异性递送。在2023年12月，阿斯利康（AstraZeneca）和Ionis Pharmaceuticals公司联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法Wainua（eplontersen）获得FDA的批准，成为首款获批的GalNAc偶联ASO疗法。
GalNAc偶联技术解决了向肝脏特异性递送寡核苷酸药物的挑战。如今，研发人员正把目光投向肝脏以外的人体组织，通过将靶向其它组织的化合物、多肽、或抗体/抗体片段偶联在寡核苷酸药物上，促进寡核苷酸药物的肝外组织特异性递送，进一步扩展寡核苷酸药物治疗疾病的范围。比如，Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics公司近日均公布了其偶联疗法在治疗杜氏肌营养不良症（DMD）方面的出色结果。这些疗法利用与肌肉组织表面受体特异性结合的抗体或抗体片段，促进具有治疗效果的寡核苷酸在肌肉组织中的表达。
Alnylam公司创始首席执行官John Maraganore博士是siRNA疗法开发的先驱，去年他联合创建了致力于开发新一代siRNA疗法的City Therapeutics公司。在公司新闻稿中，他表示基于siRNA的治疗模式可能成为与单克隆抗体一样具有重大影响的治疗模式。而解锁基于这类药物的全部潜力，离不开siRNA的设计，以及将它们特异性靶向递送到更多组织类型方面的创新。GalNAc和其它创新偶联技术，正在打开让siRNA疗法治疗更多患者的大门。期待这些创新技术早日转化成为新药好药，为全球患者造福。
参考资料：
[1] Alnylam Announces FDA Approval of AMVUTTRA® (vutrisiran), the First RNAi Therapeutic to Reduce Cardiovascular Death, Hospitalizations and Urgent Heart Failure Visits in Adults with ATTR Amyloidosis with Cardiomyopathy (ATTR-CM). Retrieved March 21, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20250319752041/en/Alnylam-Announces-FDA-Approval-of-AMVUTTRA-vutrisiran-the-First-RNAi-Therapeutic-to-Reduce-Cardiovascular-Death-Hospitalizations-and-Urgent-Heart-Failure-Visits-in-Adults-with-ATTR-Amyloidosis-with-Cardiomyopathy-ATTR-CM
[2] The ADME of siRNA GalNAc Conjugates. Retrieved March 21, 2025, from https://capella.alnylam.com/wp-content/uploads/2020/09/OTS-2020_MacLauchlin.pdf
[3] The First FDA Approval for a GalNAc-conjugated ASO. Retrieved March 21, 2025, from https://www.oligotherapeutics.org/the-first-fda-approval-for-a-galnac-conjugated-aso/
[4] Gene, Cell, & RNA Therapy Landscape Report. Retrieved March 21, 2025, from https://www.asgct.org/global/documents/asgct-citeline-q4-2024-report.aspx
[5] Fast-Track to Phase I: Two siRNA IND CMC Packages Completed in 14 Months. Retrieved March 21, 2025, from https://tides.wuxiapptec.com/wp-content/uploads/2024/07/Fast-Track-to-Phase-I-Two-siRNA-IND-CMC-Packages-Completed-in-14-Months-FINAL.pdf
[6] Addressing oligonucleotide development challenges from a CRDMO’s perspective. Retrieved March 21, 2025, from https://tides.wuxiapptec.com/wp-content/uploads/2023/11/chemistry-today_panel-discussion_william-fang.pdf
[7] 2024 WuXi AppTec Investor Day. Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved March 21, 2025, from https://officialsite-static.wuxiapptec.com/upload/2024_Wu_Xi_App_Tec_Investor_Day_Research_Enabling_Platforms_a656604c9a.pdf
[8] 2024 WuXi AppTec Investor Day. WuXi Chemistry: A Global Leading CRDMO Platform. https://officialsite-static.wuxiapptec.com/upload/2024_Wu_Xi_App_Tec_Investor_Day_Wu_Xi_Chemistry_CRDMO_9996c65a2e.pdf
[9] City Therapeutics Launches with $135 Million Series A Financing to Lead the Future of RNAi-based Medicine. Retrieved March 21, 2025, from, https://www.businesswire.com/news/home/20241008588238/en/City-Therapeutics-Launches-with-%24135-Million-Series-A-Financing-to-Lead-the-Future-of-RNAi-based-Medicine
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来源：新浪财经
