摘要：2025年3月12日，浙江大学徐平龙、梁廷波和华南农业大学黄耀伟共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Proteasomal processing of the viral replicase ORF1 facilitates HEV-induced

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慢性戊型肝炎病毒（HEV）感染，尤其是基因3型（G3）感染，常导致患者肝纤维化和肝硬化。然而，慢性HEV感染引发肝纤维化的原因和机制仍不清楚。

2025年3月12日，浙江大学徐平龙、梁廷波和华南农业大学黄耀伟共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Proteasomal processing of the viral replicase ORF1 facilitates HEV-induced liver fibrosis”的研究论文。该研究发现，病毒多结构域复制酶（ORF1）经历独特的泛素-蛋白酶体加工过程，形成HEV衍生SMAD激活剂（HDSA），这是一种缺乏推定解旋酶和RNA聚合酶结构域的病毒多肽。

HDSA稳定、非HSP90结合，定位于细胞核，且在不同来源的G3 HEV感染肝细胞中丰富存在。值得注意的是，肝细胞中的HDSA通过与SMAD3形成紧密复合物，促进其启动子结合和共激活因子募集，从而增强致纤维化TGF-β/SMAD通路，导致HEV易感沙鼠发生显著纤维化。通过突变ORF1内蛋白酶体加工所需的P989C、A990C和A991C（PAA-3C）残基，可预防HEV易感沙鼠中病毒感染诱导的肝纤维化。因此，作者鉴定了一种源于宿主蛋白酶体加工的病毒蛋白，定义了其在肝纤维化中的重要作用，并揭示了促进戊型肝炎发病机制的意外宿主-HEV相互作用的本质。

戊型肝炎病毒（HEV）是人类病毒性肝炎的主要诱因之一，每年约有2000万人感染，相关死亡人数约为6万人。在发展中国家，基因型1（G1）HEV的主要传播途径是通过病毒污染的水经粪口途径传播，这偶尔会引发大规模的HEV爆发。值得注意的是，HEV感染会导致孕妇出现严重症状，包括暴发性肝衰竭、出血和死胎，死亡率高达30%。然而，在工业化社会中，戊型肝炎的散发病例和聚集性病例主要是由动物源性G3和G4 HEV通过食物传播引起的。免疫功能低下个体易受到G3 HEV的慢性感染，包括HIV感染者以及接受化疗或患有风湿性疾病的患者。十分之一的慢性HEV感染患者会经历快速的肝纤维化和肝硬化进展，在2至3年内导致致命的肝硬化。然而，目前尚不清楚持续的HEV感染是如何触发肝纤维化发生的。

模式机理图（图片源自PNAS）

HEV是一种小型的、准包膜的正链RNA病毒，其7.2kb的基因组包含三个开放阅读框（ORFs），分别编码一个约190kDa的非结构蛋白（ORF1），负责病毒复制；一个衣壳蛋白（ORF2）；以及一个多功能蛋白（ORF3）。ORF1是一个假定的多结构域蛋白，由甲基转移酶（Met）、Y结构域（Y）、假定的木瓜样半胱氨酸蛋白酶（PCP）、高变区（HVR）、X结构域（X）或巨结构域、解旋酶（Hel）和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）组成。然而，关于ORF1蛋白是如何被加工以发挥其功能的问题，长期以来一直存在疑问。

在理解HEV生物学方面，虽然已经取得了缓慢但重要的进展，特别是随着病毒复制子细胞系统和动物感染模型的开发。基于作者已建立的RNA复制子系统和蒙古沙鼠感染模型来研究人类HEV（G3）和HEV感染患者（G4），在当前的研究中，作者观察到病毒ORF1通过泛素-蛋白酶体途径的独特加工过程，该过程产生了一个稳定的C端截断的ORF1产物，该产物定位于细胞核中。这种可溶性的病毒多肽被称为H EV衍生的S MAD激活剂（HDSA），它通过增强SMAD2/3显著激活了成纤维性TGF-β信号传导，这对于介导易感啮齿类动物模型中的肝脏炎症和纤维化至关重要。作者的研究结果共同描述了HEV与宿主相互作用的独特性质，并揭示了导致HEV致病性的关键分子途径。

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来源：临床肝胆病杂志