摘要：直至Revolution Medicines的泛Kras抑制剂RMC-6236在早期临床对PDAC（胰腺导管癌）展现出优异疗效，泛Kras抑制剂的研发“肉眼可见”火热起来。在近期国内泛Kras开发走在前列的Biotech加科思也在业绩电话中提到：目前公司在谈的
素有“癌王”之称的胰腺癌，目前全球仍未获批很好的创新治疗手段。
直至Revolution Medicines的泛Kras抑制剂RMC-6236在早期临床对PDAC（胰腺导管癌）展现出优异疗效，泛Kras抑制剂的研发“肉眼可见”火热起来。在近期国内泛Kras开发走在前列的Biotech加科思也在业绩电话中提到：目前公司在谈的合作最受海外关注的仍然是pan-Kras，这一定程度折射出该领域的火热。
从pan-Kras抑制剂进度上可以看到，海外RMC-6236已经在二线治疗PDAC开启了三期临床，国内加科思JAB-23E73去年年底完成I/IIa期临床首例患者给药，而2025年辉瑞PF-07934040、百济神州BGB-53038也在国内进入临床阶段。
除了pan-Kras抑制剂之外，我们从国内外也看到了一些不同路径开发药物的早期积极数据。随着更多创新药物成熟临床数据，可以预见，胰腺癌治疗药物领域将出现重磅的BD交易。仅以Revolution公司RMC-6236在PDAC适应症的潜力，Jefferies预计将有约50亿美元的市场机会。
01 pan-Kras的开发方向
目前，pan-Kras抑制剂设计开发路线主要是以RMC-6236为首的分子胶路线，另外还有以辉瑞、礼来、加科思等同类的小分子抑制剂路线，两者的机制有着较为明确的区分。
RMC-6236是一种非共价RAS（ON）多选择性抑制剂，其能够与CypA（亲环蛋白A）结合形成二元复合物，最终与不同的RAS（ON）蛋白结合成三元复合物，阻断KRAS与其下游信号因子之间的相互作用，达到抑制肿瘤的目的。
RMC-6236特点在于“更广泛的抑制”，在临床前实验中显示出对多种RAS突变体（包括KRAS、HRAS和NRAS）的广谱抑制作用，但尚未有明确的临床数据表明其对KRAS突变外的其他突变肿瘤的疗效。
在RMC-6236未公布临床数据之前并不被看好，由于RMC-6236并对KARS、HRAS、NRAS不加选择性的通通抑制，有文章表明将3种RAS都抑制以后会产生更强的毒副作用。不过从RMC-6236公布的临床一期数据显示，接受治疗的患者≥3级的TRAEs发生率为22%，且没有患者因治疗相关不良事件而停止治疗。
小分子抑制剂的设计思路较为直接，通过提升对KARS突变体的选择性，使得分子不抑制HRAS、NRAS等其他变体来提升药物的安全性。
以辉瑞的PF-07934040为例，其设计思路与同类pan-Kras抑制剂有鲜明的的特征，主要在几个方面：
1）在机制上，PF-07934040能够结合两种状态，分别是OFF状态（GDP结合状态）、ON状态（GTP结合状态），前者是阻止其再次激活，后者则是阻断其与下游信号通路的相互作用；
2）PF-07934040对KRAS的选择性极高，其与KRAS的结合亲和力比HRAS和NRAS高出5000倍，极大降低了其抑制其他RAS家族成瘾带来的潜在安全性风险；
3）该药可抑制KRAS的野生型和多种主要突变亚型，包括常见的G12C、G12D、G12V等，拥有广谱治疗潜力；
目前，这条路径在研分子均未读出早期临床数据，后续临床数据值得期待。
02 其他胰腺癌的亮眼疗法
全球在探索胰腺癌治疗潜力的组合治疗并不在少数，包括和黄医药的索凡替尼、正大天晴的安罗替尼等均通过联用PD-1及化疗在开展临床后期，这里旨在展示新型的治疗手段。
全球范围内，亦有Biotech通过间接抑制RAS基因来实现对胰腺癌治疗药物的开发。Immuneering Corp是一个典型的例子，其核心管线是IMM-1-104，这是一款高选择性双MEK抑制剂，其作用机制基于MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）信号通路的抑制。
MEK是RAS通路的关键节点，RAS蛋白的激活会导致MEK-ERK通路的持续激活，促进细胞的异常增殖和存活，MEK抑制剂可通过抑制MEK的活性来阻断RAS通路的信号传导，从而抑制肿瘤生长。
从Immuneering公司2025年公布的二期IMM-1-104联合化疗一线治疗胰腺癌临床数据显示，在7名可评估的患者中总体ORR为43%，DCR为86%；在应答者中，1例患者完全缓解（CR），3例患者部分缓解（PR），3例病情稳定（SD）。另外，安全性方面联合治疗在化疗基础上几乎未增加额外毒性，这给该药物赋予了很大的市场潜力（未来可与KRAS药物竞争又或联用）。
在胰腺癌取得突破的还有Novocure/再鼎医药的电场疗法——TTFields，去年12月Novocure公布TTFields一线治疗胰腺腺癌的三期研究PANOVA-3取得阳性结果：TTFields疗法联合化疗的mOS为16.2个月，化疗组mOS为14.16个月（HR=0.819）；另外，生存率获益随着时间的推移而增加，12个月时OS率提高了13%，24个月OS率提高了33%。尽管电场疗法价格昂贵（2.1万美金/月），但其做出了胰腺癌领域罕见的OS获益三期，取得的突破提振了研发界信心。
在ADC领域，也涌现出了几款早期数据亮眼的分子，国产含量极高。
信达生物的CLDN18.2 ADC产品IBI343便是其中之一，在最新ESMO Asia大会上IBI343更新了胰腺癌数据，43例二线及以上胰腺癌患者的ORR为32.6%，cORR为23.6%，cDCR为81.4%，mPFS为5.3个月，mPFS超出现有三线疗法的mPFS（约2个月），也超过现有二线疗法的mPFS（2-3.5个月）。
乐普生物的TF ADC产品MRG004A同样潜力不俗，在ASCO大会公布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。
03 国内大药企的开发路线
对于胰腺癌这类型的“难攻克性”强的瘤种，国内很少Biotech会将其设置为核心开发目标，一方面适应症不够大、难度系数高，另一方面可能即便做出优效但患者依然用药时长较短，出大药的性价比有限。不难看到，在这个领域布局占比较大的一般是一些实力较强的大药企。
信达生物是针对胰腺癌临床布局较多的药企，其围绕CLDN18.2这个靶点，开发出了前面提到的CLDN18.2 ADC管线IBI343和CLDN18.2/CD3双抗IBI389，IBI389一期临床数据显示：在27例接受治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌患者中，ORR为29.6%，确诊客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR为70.4%，同样展现了不错的潜力。
百济神州则是跳过过去的热点Kras G12C和G12D，直接开发了一款pan-Kras抑制剂BGB-53038。无独有偶，BGB-53038的设计思路为高选择性地作用于KRAS，对NRAS和HRAS的影响较小，这样的好处是安全性带来的联用选择较多。BGB-53038在初步的研究中，探索了与替雷利珠单抗联合用于非鳞状非小细胞肺癌、与西妥昔单抗联合用于结直肠癌（CRC）的疗效，展现出积极的结果，预计该药将在2025H2读出初步PoC数据。
恒瑞医药目前在Kras靶点布局了Kras G12D管线HRS-4642，目前HRS-4642亦有初步的临床数据披露，在多线治疗的KRAS G12D突变实体瘤（其中含1例胰腺癌）中观察到初步疗效：1例患者出现PR，所有肿瘤总体DCR为77.8%，其中NSCLC的DCR为90%。另外，亦有药物数据库报道指出，恒瑞医药也在开发pan-KRAS，处于药物发现阶段。
结语：从现有全球各个研发阶段的胰腺癌药物来看，未来迫近的BD或者M&A事件大概率将集中在KRAS和CLDN18.2这两个主要的靶点当中，当然KRAS更下游的MEK也有机会。或许待到RMC-6236释放更多成熟数据，又或是加科思和百济神州读出pan-KRAS抑制剂的早期数据之后，相关的交易可能将井喷。
毕竟我们不只是仅仅在说癌王的机会，而是一个广谱重磅药物的诞生。
来源：冠军羚选