摘要：脑膜淋巴管（meningeal lymphatics）作为脑脊液的出口，其功能障碍与各种神经退行性疾病有关。先前的研究表明，功能失调的脑膜淋巴引起行为改变，但这些变化背后的神经机制仍然难以捉摸。这篇文章发现脑膜淋巴管的长期损伤改变了皮层兴奋性和抑制性突触输入的

脑膜淋巴管（meningeal lymphatics）作为脑脊液的出口，其功能障碍与各种神经退行性疾病有关。先前的研究表明，功能失调的脑膜淋巴引起行为改变，但这些变化背后的神经机制仍然难以捉摸。这篇文章发现脑膜淋巴管的长期损伤改变了皮层兴奋性和抑制性突触输入的平衡，并伴有记忆任务的缺陷。这些由淋巴功能障碍引起的突触和行为改变是由小胶质细胞介导的，导致IL-6基因的表达增加。IL-6通过反式和经典IL-6信号的结合驱动抑制性突触表型。恢复老年小鼠脑膜淋巴功能可逆转与年龄相关的突触和行为改变。该研究结果表明，功能失调的脑膜淋巴管通过IL-6依赖机制对皮质回路产生不利影响，并确定了治疗衰老相关认知衰退的潜在靶点。

作为一个高度复杂的器官，大脑每天会处理海量信息，这也让大脑累积了大量的代谢废物。如果这些“垃圾”不及时清除，将会引发炎症反应和神经损伤，对注意力、认知、记忆等大脑功能造成破坏。

早在2012年，神经科学家Maiken Nedergaard揭示了一种特殊的大脑类淋巴系统。当个体进入深度睡眠状态，脑脊液就会在特定通道内有节律地“冲刷”，代谢废物也会随之逐渐转运出大脑。有研究曾发现，阿尔茨海默病（AD）的风险因素之一，β淀粉样蛋白也能被脑脊液带走。这也是充足、高质量睡眠对预防AD具有帮助的原因。

图片来源：123RF

除了睡眠不足，衰老也会对大脑类淋巴系统造成负面影响，比如脑脊液流量下降、围绕大脑的脑膜淋巴管功能衰退。当脑膜淋巴管出现问题时，脑脊液的引流就会受阻，大脑内部的“垃圾”也无法及时清理。

最近，来自圣路易斯华盛顿大学的研究团队发现，小鼠的脑膜淋巴管受损会导致严重的记忆力下降。这种损伤会对大脑造成一系列的连锁反应，比如打破神经元突触的兴奋/抑制性平衡，增加小胶质细胞的炎症反应。

这些综合性的变化不仅会导致记忆障碍，更可能为AD、帕金森病的发生埋下隐患。而恢复脑膜淋巴管的健康功能可以逆转小鼠的记忆衰退，有望成为治疗神经退行性疾病的一种全新干预方向。相关研究已经发表在《细胞》杂志上。

为了模拟类淋巴系统功能受损的情况，研究者通过手术阻断了小鼠脑膜淋巴管的引流功能，随后这些小鼠被安排参与了多项记忆任务。在“新物体识别”任务中，正常小鼠能够记住之前见过的物体，并且对新出现的物体表现出更多的探索兴趣。而实验组小鼠则无法区分新旧物体，表现出了记忆障碍现象；在水迷宫测试中，实验组小鼠找到隐藏平台的时间要显著慢于正常小鼠，并且没有探索新空间的偏好。这说明空间记忆也有所损伤。

而造成这一现象的原因，是小鼠大脑中的兴奋-抑制平衡被破坏了。正常情况下，神经元通过兴奋性和抑制性信号来传递信息，这两种信号的平衡对于大脑的正常功能至关重要。研究人员通过电生理实验发现，脑膜淋巴管受损小鼠的抑制性突触的活性显著降低。具体来说，抑制性突触的电流频率减少了约20%，而兴奋性突触的活性则没有明显变化。这种抑制性信号的减弱可能导致了记忆障碍的发生。

▲研究示意图（图片来源：原始论文[1]）

除了神经元本身会受影响，小胶质细胞的形态和功能会发生显著变化。例如，小胶质细胞体积增大20%，促炎基因（如Apoe、Lyz2）和损伤相关分子表达模式显著上调。另外，小胶质细胞还会释放更多的白介素-6（IL-6）。实验显示，当IL-6与神经细胞上的受体结合时，会改变神经细胞的电活动，减少抑制性突触的活动。

在发现这些机制后，研究团队也找到了两个潜在的干预方向。其中一个是通过药物阻断IL-6的信号，这一方式可以减轻突触异常信号，恢复实验组小鼠的记忆障碍；另一种则是向脑膜注射VEGF-C蛋白，这种蛋白能够促进淋巴管的生长和修复，改善脑脊液的引流。实验结果显示，经过VEGF-C治疗的老年小鼠，大脑皮层中抑制性突触的活动恢复到了年轻小鼠的水平，同时在记忆测试中也表现出了明显的改善。

研究作者指出，通过针对大脑周围的类淋巴系统，老年小鼠的认知功能得到了改善。这为预防、延缓年龄相关的认知功能下降提供了潜在的治疗策略。

参考资料：

[1] Kim et al., Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.022

来源：医学顾事