摘要：2025年2月，瞿介明教授在《International Journal of Biological Sciences》【IF 8.2，Q1】在线发表题名为“OLFML3 Promotes IRG1 Mitochondrial Localization and

2025年2月，瞿介明教授在《International Journal of Biological Sciences》 【IF 8.2，Q1】在线发表题名为“OLFML3 Promotes IRG1 Mitochondrial Localization and Modulates Mitochondrial Function in Macrophages.”—— OLFML3促进IRG1线粒体定位并调节巨噬细胞线粒体功能的研究论文。

瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授，上海科技大学刘佳教授为论文的共同通讯作者；瑞金医院呼吸与危重症医学科俞琪珺博士研究生、上海科技大学梅红助理研究员为论文的共同第一作者。

doi: 10.7150/ijbs.103859.

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种严重且危及生命的临床综合征，发病率和死亡率较高，每年影响全球数百万患者，约占ICU入院人数的10%。其病因多样，包括肺部感染、休克、溺水等，其中由革兰阴性菌引起的肺部感染最为常见。革兰阴性菌的脂多糖（LPS）可激活免疫细胞，引发炎症因子风暴，导致肺部严重损伤和ARDS。目前，ARDS的治疗主要为抗感染和对症支持，但病死率仍高。研究表明，免疫调控失衡在ARDS发生发展中起重要作用，早期免疫反应中巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的过度激活可导致广泛组织损伤。因此，调节免疫反应、平衡炎症与抗炎过程，以及揭示ARDS相关免疫机制和发现新药物靶点，成为ARDS治疗研究的重要方向。嗅质样蛋白3（OLFML3）是一种由406个氨基酸组成的糖蛋白，其功能和作用机制尚不明确。近期研究发现，OLFML3在多种疾病中具有功能，如作为小胶质细胞标志基因、在胶质母细胞瘤中发挥促肿瘤作用、参与周细胞增殖以及在肿瘤微环境中作为促血管生成分子。此外，研究者团队发现OLFML3在人类鼻病毒（RV）感染中可抑制I型干扰素（IFN）信号通路，表现出免疫调控功能。因此本研究进一步探索了OLFML3在ARDS中的免疫调节功能及其分子机制。

该研究中，研究者首先构建了LPS或铜绿假单胞菌（PAO1）诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）模型，发现Olfml3敲除加剧了小鼠体内的炎症水平，导致小鼠存活率下降。为了探究OLFML3发挥免疫调控功能的机制，研究者对Olfml3敲除的巨噬细胞样本进行了RNA-seq，通过GO分析发现差异基因主要富集在对外部刺激的响应和细胞迁移通路上。Olfml3敲除可以引起巨噬细胞的吞噬作用和迁移能力显著减弱。机制研究上，质谱分析结果显示衣康酸代谢关键酶免疫反应基因1（IRG1）是OLFML3的相互作用蛋白。进一步研究发现，OLFML3可以通过维持线粒体膜电位（MMP）、线粒体活性氧（mtROS）以及衣康酸相关代谢物的稳态，改善巨噬细胞中LPS引起的线粒体功能障碍。深入的蛋白-蛋白相互作用研究显示，OLFML3可以通过一种线粒体转运蛋白——凋亡诱导因子线粒体相关蛋白1（AIFM1），促进IRG1的线粒体定位。综上，该研究发现了OLFML3的巨噬细胞免疫调控功能及具体作用机制，为后续ARDS抗炎药物研发提供新思路。

图1. Olfml3敲除加剧LPS或PAO1引起的小鼠肺部炎症水平

图2. OLFML3在巨噬细胞中发挥功能的模式图

Abstract

Olfactomedin-like protein 3 (OLFML3), belonging to olfactomedin (OLF) protein family, has poorly defined functions. Recent studies have reported the functions of OLFML3 in anti-viral immunity and tumorigenesis. In this study, we investigated the roles of OLFML3 in macrophages. In LPS- or Pseudomonas aeruginosa-induced acute lung injury (ALI) mouse model, Olfml3 depletion exacerbated inflammatory response, leading to reduced survival. OLFML3 achieved the in vivo activity by regulating macrophage phagocytosis and migration. Mass spectrometry analysis revealed immunoresponsive gene 1 (IRG1) as an OLFML3-interacting protein. IRG1 is a mitochondrial decarboxylase that catalyzes the conversion of cis-aconitate to itaconate, a myeloid-borne mitochondrial metabolite with immunomodulatory activities. Further investigation showed that OLFML3 could prevent LPS-induced mitochondrial dysfunction in macrophages by maintaining the homeostasis of mitochondrial membrane potential (MMP), mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) and itaconate-related metabolites. In-depth protein-protein interaction studies showed that OLFML3 could promote IRG1 mitochondrial localization via a mitochondrial transport protein, apoptosis inducing factor mitochondria associated 1 (AIFM1). In summary, our study showed that OLFML3 could facilitate IRG1 mitochondrial localization and prevent LPS-induced mitochondrial dysfunction in macrophages.

中文摘要：

嗅质样蛋白3（OLFML3）属于嗅质蛋白（OLF）家族，其功能尚不明确。近期研究表明，OLFML3在抗病毒免疫和肿瘤发生中具有一定的功能。在该研究中，研究者探讨了OLFML3在巨噬细胞中的作用。在由脂多糖（LPS）或铜绿假单胞菌诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）模型中，Olfml3敲除加剧了炎症反应，导致小鼠存活率下降。OLFML3通过调节巨噬细胞的吞噬作用和迁移能力发挥其体内活性。质谱分析结果显示，免疫反应基因1（IRG1）是OLFML3的相互作用蛋白。IRG1是一种线粒体脱羧酶，能够催化顺乌头酸转化为衣康酸，衣康酸是一种具有免疫调节活性的髓系细胞线粒体代谢产物。进一步研究表明，OLFML3可以通过维持线粒体膜电位（MMP）、线粒体活性氧（mtROS）以及衣康酸相关代谢物的稳态，改善巨噬细胞中LPS诱导的线粒体功能障碍。深入的蛋白-蛋白相互作用研究显示，OLFML3可以通过一种线粒体转运蛋白——凋亡诱导因子线粒体相关蛋白1（AIFM1），促进IRG1的线粒体定位。总之，该研究表明，OLFML3能够促进IRG1的线粒体定位，并改善巨噬细胞中LPS诱导的线粒体功能障碍。

作者介绍：

瞿介明 主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学附属瑞金医院呼吸与危重症医学科；上海交通大学医学院呼吸病研究所所长；上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室主任；中华医学会呼吸病学会主任委员；中国医师协会呼吸医师分会候任会长；研究方向：肺部感染及新型治疗策略与技术。

俞琪珺 博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科；研究方向：肺部感染的临床和基础研究。

OLFML3 Promotes IRG1 Mitochondrial Localization and Modulates Mitochondrial Function in Macrophages.pdf

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责编：Jerry

来源：呼吸界