摘要：高血压是我国最常见的心血管疾病，有效控制血压能够减少心脑血管事件的发生。目前我国仍以原发性高血压为主，药物治疗是控制血压最重要的手段之一。然而，高血压的药物治疗在临床实践中面临一些困境，主要表现在以下几方面。
本文作者：
刘常远上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科主治医师
李 燕上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市高血压研究所血管检测中心及社区研究中心副主任、研究员
高血压药物治疗目前面对哪些困境
高血压是我国最常见的心血管疾病，有效控制血压能够减少心脑血管事件的发生。目前我国仍以原发性高血压为主，药物治疗是控制血压最重要的手段之一。然而，高血压的药物治疗在临床实践中面临一些困境，主要表现在以下几方面。
治疗达标率低：高血压治疗达标率仅为16.8%，表明目前的治疗方法在很大程度上未达到有效管理。
新药研发进展缓慢：在过去的40年中，尽管进行了大量的临床研究和试验，但新型抗高血压药物的研究进展并不尽如人意。
患者依从性问题：患者可能因为担心药物的副作用或对治疗效果的不确定性，而不按照医嘱服用降压药物。
经济负担：高血压的长期治疗可能给患者带来经济负担，尤其是在经济落后的地区，这可能影响患者对治疗的接受度和依从性。
高血压药物治疗新突破
近两年，我们在高血压的药物治疗方面也取得了一些突破和进展。
首先，2021年6月1日，国家药品监督管理局批准沙库巴曲缬沙坦钠用于治疗原发性高血压，标志着我国高血压治疗领域10余年来的新药突破，并在2024年最新的中国高血压指南中被列为我国第六大类降压药物。
其次，是新型药物的研发也有了新的突破，例如非甾体类醛固酮受体阻滞剂Esaxerenone和非奈利酮、干扰肝血管紧张素原信使核糖核酸（mRNA）的Zilebesiran、醛固酮合成酶抑制剂Lorundrostat、双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan以及氨肽酶A抑制剂Firibastat，都在进行临床试验过程中，有望在不久的将来用于高血压的治疗。
另外，近年来中医药治疗高血压也取得了一些进展，如松龄血脉康胶囊和天麻钩藤颗粒在临床研究中均显示出了一定的降压作用。
您不知道的盐皮质激素受体拮抗剂
在近年来的研究中，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）在高血压治疗领域取得了显著的进展。目前，市场上的MRA药物包括螺内酯、依普利酮和非奈利酮等。
与传统的降压药物相比，MRA展现出其独特的治疗优势。MRAs分为甾体类MRAs（如螺内酯和依普利酮）和新型非甾体类MRAs（如非奈利酮等）。非奈利酮因具有高选择性和有效性而受到重视，能有效抑制醛固酮对盐皮质激素受体的激活作用，从而减少心脏、肾脏和血管系统的重塑、纤维化和炎症过程。所以非奈利酮也是一种非甾体类醛固酮受体阻滞剂。
然而，在使用MRA的过程中需谨慎，要定期监测血钾和肾功能，以避免可能的副作用（如高钾血症）；此外，当MRAs与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）联合使用时，需要特别注意，因为这种联合可能会增加高钾血症的风险。新一代的非甾体类MRA，由于其高度的受体选择性，与传统的甾体类MRA相比，具有更低的高钾血症风险，因此，临床医生在选择MRA时应综合考虑患者的具体情况和疾病特征，以确保治疗的安全性和有效性。
既往我国大陆地区仅有螺内酯可供选择，其副作用与剂量呈明显相关；依普利酮已在国际上使用超过20年，其临床有效性和安全性已得到一致认可，2023年8月，依普利酮在中国获批上市，为高血压治疗提供了新的选择；非奈利酮因其在治疗心力衰竭和糖尿病肾病方面的潜在优势而备受瞩目，并且在一些国家已经获得批准，用于治疗与2型糖尿病相关的慢性肾脏病。
“一年用两次”“一次管半年”，降压“神药”真的存在吗
所谓的“一年两针”“高血压疫苗”的降压针剂是一种创新的核糖核酸干扰（RNAi）疗法，专门针对肝脏中的血管紧张素原（AGT）进行干预，通过精确地抑制肝脏中AGT的合成，可显著降低约90%的AGT水平。这种降低可能会连锁反应地减少所有下游的血管紧张素代谢物，包括肾素、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ，从而在理论上实现对肾素-血管紧张素系统（RAS）的全面抑制。
核糖核酸干扰疗法的代表药物为Zilebesiran，与传统的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂和直接肾素抑制剂相比，Zilebesiran由于作用于RAS的更上游环节，展现出了潜在的更全面抑制效果。此外，作为一种核糖核酸干扰疗法，Zilebesiran有望通过较低剂量和长效的皮下注射方式，实现持续的治疗效果。但是，长期抑制AGT是否会带来下游血管紧张素激活、醛固酮逃逸，目前还未明确；与其他药物的相互作用、成本效益、生物标志物和遗传变异对临床反应或安全性的影响，更是需要探索的领域。
还有哪些值得关注的新药呢
醛固酮合成酶抑制剂：通过降低醛固酮的生成，为治疗难治性高血压提供了新的思路。例如，代表药物Baxdrostat和Lorundrostat，在相关临床试验中都表现了较好的降压效果和安全性。
双重内皮素受体拮抗剂：Aprocitentan是一种双重内皮素受体拮抗剂，其通过拮抗内皮素受体，从而抑制内皮素的血管收缩和促纤维化等作用，达到降压效果。相关研究显示其安全性较好。
Aprocitentan也是首个针对内皮素受体通路的降压药物，并已于2024年3月于美国食品和药物管理局（FDA）获批上市，用于治疗难治性高血压，即将进入临床应用。
这些新药的出现，有效解决了传统药物在难治性高血压治疗中可能遇到的局限。比如，尽管螺内酯被推荐作为难治性高血压治疗的第四线药物，但由于难治性高血压的复杂性和个体差异，单一药物的使用可能并不足以满足所有患者的需求。新药的开发不仅提供了更加个性化的治疗选择，同时也在安全性问题，如高钾血症方面，展现出了其更大的优势。
以上两类对应的代表性的新药目前均未在我国上市。其安全性和有效性还需在我国高血压人群中进一步研究。根据其作用机制，考虑在使用这些药物时，需要密切监测血压变化、药物间的相互作用、可能发生的不良事件以及长期应用的安全性和耐受性。
未来，还有哪些新惊喜
目前仍有许多关于降压新药的探索，新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲阿利沙坦钙是中国原研的1类新药，在Ⅲ期研究中显示了确切的疗效和良好的耐受性，尤其在降低收缩压和夜间血压方面表现出色。另外，非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂Ocedurenone （KBP-5074）、针对肝细胞的反义寡核苷酸药物IONIS-AGT-LRx等，这些新型药物在临床研究中均显示出了一定的降压潜力。还有一些三药或四药联合的新型单片复方制剂，可大大提高高血压患者的治疗依从性，改善血压控制。
总的来说，近年来层出不穷的创新降压药物不断推动着高血压学科的蓬勃发展，为高血压治疗领域带来革命性的变化。高血压治疗开启了新的时代！
|本文原创首发：家庭用药杂志
来源：家庭用药