Immunity | IL-7和IL-15协同调控记忆CD8+ T细胞

摘要：免疫记忆是在成功的免疫反应后形成的针对病原体的稳定细胞和体液免疫。CD8+ T细胞记忆最初是在血液和淋巴器官中的循环群体中发现的，但最近在不同器官中发现了丰富的组织常驻记忆CD8+T细胞（Trm）。白细胞介素-7（IL-7）是记忆CD8+ T细胞稳态的关键调

撰文 | 一只鱼

免疫记忆是在成功的免疫反应后形成的针对病原体的稳定细胞和体液免疫。CD8+ T细胞记忆最初是在血液和淋巴器官中的循环群体中发现的，但最近在不同器官中发现了丰富的组织常驻记忆CD8+T细胞（Trm）。白细胞介素-7（IL-7）是记忆CD8+ T细胞稳态的关键调节因子，但是在记忆稳态期间，IL-7信号的功能仍不清楚。

近日，来自美国明尼苏达大学的Stephen C. Jameson研究团队在Immunity上发表题为Collaboration between IL-7 and IL-15 enables adaptation of tissue-resident and circulating memory CD8+ T cells to cytokine deficiency的文章，发现诱导性敲除Il7ra对循环和组织常驻CD8+ T细胞的维持仅有轻度影响，导致基础增殖减少。IL-15信号缺失会增加记忆CD8+ T细胞对IL-7Rα的依赖性，IL-7和IL-15信号通路协同调控记忆CD8+ T细胞。

为了研究IL-7Rα是否对已形成的记忆CD8+ T细胞是必需的，研究人员将Il7rafl/fl小鼠与他莫昔芬诱导的Ubc-creERT2和P14 T细胞受体（TCR）转基因系进行回交和互交。将同源不同的对照组（Ubc-creERT2 Il7ra+/+或Cre阴性的Il7rafl/fl）和Ubc-creERT2Il7rafl/fl P14 T细胞共同过继转移至受体小鼠，随后感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）以生成记忆细胞。然后可以在记忆时间点用他莫昔芬处理，在P14细胞分化后敲除记忆P14细胞中的Il7ra，发现缺失Il7ra仅导致了轻微的竞争劣势，且并未导致淋巴或非淋巴组织记忆群体的选择性丢失，但是他们观察到敲除Il7ra后循环记忆群体中增殖细胞的比例持续减少，因此，在已形成的记忆CD8+ T细胞中诱导性敲除Il7ra对细胞维持的影响较小，但会改变其增殖能力。由于P14 TCR转基因T细胞在IL-7依赖性方面可能具有特殊性，他们还评估了诱导敲除Il7ra对LCMV特异性多克隆CD8+ T细胞的影响。使用同源不同的对照组（Il7rafl/fl）和Ubc-creERT2Il7rafl/fl骨髓生成混合骨髓嵌合体，并将其移植到经过辐照的野生型受体小鼠中。在重建后，用LCMV感染这些小鼠以引发抗原特异性记忆细胞，这些细胞可以通过LCMV的Db限制性gp33、gp276和NP396表位的四聚体进行追踪，发现Il7ra的缺失对初始CD44lo CD62L+多克隆CD8+ T细胞造成了不利影响，寡克隆四聚体结合的记忆CD8+ T细胞在记忆稳态期间对Il7ra的缺失表现出较强的耐受性。

尽管记忆CD8+ T细胞对Il7ra缺失表现出相对较强的耐受性，但其对抗原的回忆反应能力可能仍然受损。于是他们从已形成的记忆P14 T细胞中敲除了Il7ra，等待超过4周，然后对小鼠进行Lm-gp33的异源刺激，发现在血液中，对照组和Ubc-creERT2Il7rafl/fl P14 T细胞显著增加，几乎普遍获得了Ki67和颗粒酶B的表达，并且从CD62L+中央记忆表型细胞向KLRG1+效应表型细胞发生了显著的转变，因此，记忆CD8+ T细胞在缺乏IL-7Rα的情况下仍能有效地发生回忆反应。他们猜测记忆CD8+ T细胞是否受IL-7和IL-15信号联合调控，于是他们将对照组和Ubc-creERT2Il7rafl/fl P14 T细胞转移到IL-15正常或Il15-/-受体小鼠中，随后感染LCMV以诱导记忆分化，发现在Il15-/-受体小鼠中IL-7Rα正常的P14细胞具有显著增强的竞争优势，IL-15的缺失增加了对IL-7Rα的需求，IL-7和IL-15之间的冗余性使得记忆CD8+ T细胞对单一细胞因子的缺失具有耐受性。并且在缺乏IL-15信号的情况下，IL-7Rα水平升高，而IL-7Rα信号缺失会抑制IL-15引发的增殖，表明这些通路在记忆CD8+ T细胞中存在互作，IL-7和IL-15信号通路之间的互作调控记忆CD8+ T细胞。