愈知有道丨《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2025版）》重磅更新，助力精准治疗迈向新征程

摘要：2022年，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会组织相关领域专家制定了《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》，提高了我国临床肿瘤医师对PAM信号通路抑制剂的认知，推进了临床决策的精准性。近年来，随着PAM通路抑制剂在HR+晚期乳腺癌

前言

2022年，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会组织相关领域专家制定了《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》，提高了我国临床肿瘤医师对PAM信号通路抑制剂的认知，推进了临床决策的精准性。近年来，随着PAM通路抑制剂在HR+晚期乳腺癌治疗领域的临床试验数据不断丰富，越来越多的PAM通路抑制剂陆续上市并进入中国临床实践，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局正经历新一轮变革。在此背景下，2025年《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》（英文版）（以下简称“《共识》”）迎来重磅更新，并发表于Cancer Innovation杂志。《共识》的更新与完善将为PAM通路抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的临床应用提供权威指引，进一步推动精准治疗的施行，改善乳腺癌患者的生存与预后。基于此，医脉通特别邀请《共识》发起者中国医学科学院肿瘤医院马飞教授接受采访，深入解读《共识》更新亮点，解析PAM通路抑制剂的作用机制和临床获益，探讨相关基因检测的推行，展望PAM通路抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌精准诊疗中的未来应用。

推陈出新，新版《共识》指引PAM通路抑制剂临床实践应用

随着临床研究数据的更新，PAM通路抑制剂的临床应用迎来了新的篇章。结合循证医学证据，新版《共识》更新并纳入了PI3Kα抑制剂伊那利塞与AKT抑制剂Capivasertib Ⅲ期临床研究成果1。伊那利塞Ⅲ期临床研究INOVA120结果显示，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群治疗组与安慰剂联合哌柏西利和氟维司群对照组相比，显著延长PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS，15.0 vs. 7.3个月，HR= 0.43），且在包括不同人种、地区、基线ECOG PS评分、绝经状态、肝转移状态及不同转移灶数量在内的预设临床亚组中，均观察到与总人群一致的获益。虽然试验组的中位OS尚未成熟，但已显示出明显获益趋势1。Capivasertib Ⅲ期临床研究CAPItello-291结果显示，在总体人群和PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与安慰剂联合氟维司群相比，Capivasertib联合氟维司群治疗组PFS均有显著改善。总体人群mPFS 为7.2 vs 3.6个月（HR=0.60）；PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群mPFS为7.3 vs 3.1个月（HR=0.50）

图1 INOVA120研究中，伊那利塞治疗组与安慰剂组的PFS

图2 CAPItello-291研究中，Capivasertib治疗组与安慰剂组的PFS

此外，得益于临床经验的积累与相关研究数据的披露，新版《共识》对于PAM通路抑制剂的安全性管理给予了新的建议，包括PAM通路抑制剂给药前/用药期间的临床监测指标和监测时间，以及PAM通路抑制剂常见及特殊不良反应的发生率及其临床管理路径和原则。随着PAM通路抑制剂的陆续应用，相关基因检测的开展也将加速推进，为精准治疗提供更有力的支持。新版《共识》完善了PIK3CA、AKT1、PTEN基因检测的适用人群、常见送检标本类型，以及常用的检测方法，进一步明确了NGS检测实验室应符合的要求，推动了PAM通路相关基因检测流程的规范化与标准化。

脱颖而出，伊那利塞独特机制开辟HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新格局

根据作用机制的不同，PAＭ通路抑制剂可分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂及mTOR抑制剂三大类别。其中，AKT抑制剂（如Capivasertib）与mTOR抑制剂（如依维莫司）主要针对PAM信号通路的下游效应分子，而PI3K抑制剂则通过靶向PAM通路的上游关键分子，阻断PI3K的活化及其引发的下游AKT和mTOR的激活，从源头阻断PAM通路的信号传递，逆转治疗耐药PI3K抑制剂可分为泛PI3K抑制剂和亚型特异性PI3K抑制剂。由于PI3K同时具有重要的生理功能，PI3K的广泛抑制可导致患者产生无法耐受的严重不良反应2。因此，亚型特异性PI3K抑制剂成为了研发重点，其中PI3Kα抑制剂在乳腺癌中有效性较显著，包括Alpelisib和伊那利塞。然而，PI3Kα在胰岛素介导的血糖控制发挥着重要作用，广泛抑制PI3Kα亦可导致胰岛素代偿性分泌增加和胰岛素信号转导通路的失调，从而引发较高的不良反应发生率3。而伊那利塞对突变型p110α具有更高选择性，且能够降解突变的PI3Kα，同时保护野生型蛋白，避免了抑制野生型信号传导所致的不良反应，实现了治疗疗效与安全性的平衡4。这一机制特性在临床研究中得到了进一步证实。相关研究显示，Alpelisib联合氟维司群治疗≥3级腹泻、皮疹、高血糖发生率分别为7%，10%，37%；而伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群治疗≥3级腹泻发生率仅为3.7%、0%、5.6%5-6。由此可见，伊那利塞为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了高效、安全的治疗选择。

图3 伊那利塞的作用机制

得益于独特的作用机制，伊那利塞在临床获益方面的表现亦令人瞩目。既往临床前研究发现，同时阻断雌激素受体、CDK4/6和PI3K通路可产生协同效应，进一步降低肿瘤负荷并预防或延缓内分泌治疗耐药性的出现6。INAVO120的研究成果验证了该治疗方案的可行性，结果显示伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群一线治疗可使PIK3CA突变、辅助内分泌治疗耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS翻倍，降低57%的疾病进展或死亡风险。基于该研究，伊那利塞最近在国内获批上市，成为中国首个且唯一*的高选择性PI3Kα抑制剂，有望满足中国PIK3CA突变HR+/ HER2-乳腺癌患者精准治疗需求。新版《共识》也建议，对于PIK3CA突变、辅助内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群可作为一线治疗选择。1。目前Capivasertib尚未在国内获批，期待其尽早上市，为乳腺癌治疗带来更多选择。

有的放矢，PIK3CA基因检测助力乳腺癌精准诊疗

PIK3CA是PAM通路中最常见的突变基因。既往研究一致表明，乳腺癌患者中的PIK3CA基因突变率相对较高。而中国乳腺癌患者的PIK3CA突变携带率为32%~46.5%，明显高于癌症基因组图谱（TCGA）数据库中西方人群的相应数据（45.6% vs. 34.7%）。此外，PIK3CA突变率在不同乳腺癌亚型中存在差异，在Luminal A亚型的乳腺癌中，PIK3CA突变率可达49.5%1 1。为更好地落实伊那利塞三药联合的精准治疗方案，临床需积极推动PIK3CA基因检测的实施。INAVO120研究中，基于下一代测序技术（NGS）的F1LCDx试剂盒对所有编码外显子进行检测，可检测11种常见突变在内的共62种PIK3CA基因突变（H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545 A/D/G/K/L/Q/R/V、E542 A/D/G/K/Q/R/V、Q546 E/H/K/L/P/R、N345D/HI/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453 A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D、R88Q）1。新版《共识》建议内分泌治疗后发生疾病进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者进行PIK3CA、AKT1及PTEN等检测。临床医生应优先选择患者治疗前最近的组织学或者血液标本进行检测，如无法获取则考虑原发灶组织标本。在组织或血浆样本中识别出存在一种或多种PIK3CA突变的HR+晚期乳腺癌患者，可从伊那利塞为基础的治疗中获益。

表1 研究中的PIK3CA突变检测范围

目前常用的PIK3CA基因检测方法包括聚合酶链式反应（PCR）和NGS检测，两种方法各有优缺点。PCR检测成本较低，可被广泛用于鉴定已知基因组区域的位点突变，但其只能确认标本中是否存在已知的突变位点，无法对未知位点进行探索，因此无法检测到所有PIK3CA基因突变位点。而NGS检测虽能提供全面的基因组信息，但成本较高，且工作流程更复杂，大规模临床应用于PIK3CA基因检测仍具有挑战。在临床实践中，临床医生应根据患者自身情况和检测机构条件选择合适的方法进行PIK3CA基因检测。国家药品监督管理局已批准多个PIK3CA基因突变检测试剂盒（PCR法）用于乳腺癌患者PIK3CA基因H1047R、H1047L、E542K、E545K、E545D等突变位点检测。针对PIK3CA基因突变的NGS检测，新版《共识》从多方面提出了严格的实验室标准，以确保检测的准确性和可靠性。这些标准涵盖了检测人员的资格认定、实验室分区设置、检测试剂与仪器的合规性，以及实验室质量管理体系的认定等关键环节7 7 7 1。

小结

新版《共识》增加了近两年PAM通路抑制剂领域的新药进展及其药物应用，对药物不良反应管理及相关基因检测进行详细阐述与归类整理。随着PAM通路抑制剂的陆续获批与应用，其将为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更多的治疗选择，树立新的治疗标杆。我们期待PAM通路相关基因检测的全面推行，从而使精准治疗方案能够惠及更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，为他们带来切实的生存获益。总而言之，新版《共识》不仅为临床医生提供了科学决策依据，更为乳腺癌精准治疗注入了强大动力，助力实现延长患者生存期这一终极目标。该《共识》的更新也标志着我国乳腺癌诊疗体系正朝着精细化、规范化的方向纵深发展，为乳腺癌精准治疗的深化与拓展奠定了坚实基础，推动其跃上新的发展阶梯。

专家简介

- 马飞教授 -

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任，博士生导师

教育部“长江学者”特聘教授

北京协和医学院 / 中国医学科学院长聘教授

国家重点研发计划重点专项首席科学家

国家自然科学基金重点项目负责人

Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编

健康中国研究中心癌症防治专委会主任委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长

中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长