摘要：研究人员发现，通常用作麻醉剂的一氧化二氮可以迅速改善情绪并激活因压力而迟钝的大脑回路，这种效果在气体离开身体后可能会持续很长时间。通过揭开涉及特定神经元和钾通道的新型大脑机制，这项研究为快速治疗抑郁症指明了一条全新的途径。

科学家发现笑气或一氧化二氮可能通过重新激活因压力而变得安静的关键大脑回路来帮助抑郁症患者。

对于传统疗法无效的抑郁症，现在可能有一个令人惊讶的新疗法：笑气。

研究人员发现，通常用作麻醉剂的一氧化二氮可以迅速改善情绪并激活因压力而迟钝的大脑回路，这种效果在气体离开身体后可能会持续很长时间。通过揭开涉及特定神经元和钾通道的新型大脑机制，这项研究为快速治疗抑郁症指明了一条全新的途径。

虽然有许多药物和疗法可以治疗重度抑郁症，但大约三分之一的患者对标准治疗没有反应。这种疾病被称为难治性抑郁症 (TRD)，使用一线抗抑郁药无法改善病情。即使传统药物确实有帮助，它们通常也需要数周时间才能见效，从而延迟了那些急需治疗的人的缓解。

为了填补这一空白，科学家们开始探索在大脑中发挥不同作用的快速替代药物。受到氯胺酮良好效果的启发，芝加哥大学麻醉和重症监护、精神病学和行为神经科学教授 Peter Nagele 博士领导的研究小组将注意力转向了另一种麻醉剂：一氧化二氮，俗称笑气。

早期临床试验表明，笑气可以快速缓解 TRD 患者的症状。为了更好地了解其工作原理，Nagele 和他的同事进行了一项新研究，该研究于 4 月 3 日发表在《自然通讯》上，旨在调查一氧化二氮治疗期间和治疗后大脑中发生的情况。

“弄清楚观察到的抗抑郁作用在神经和分子水平上如何发挥作用，是迈向临床接受和实施的重要一步，”新论文的资深作者 Nagele 博士说。

大多数人将笑气与牙医诊所联系在一起，因为牙医会用笑气来缓解焦虑和钝痛。虽然笑气的绰号暗示了它有令人欣快的效果，但在用于研究抑郁症的低剂量下，笑气起到了镇静剂的作用，让人们暂时感到平静，而不是感到头晕目眩。

“一氧化二氮是我们拥有的最古老的麻醉剂——它已在世界各地使用了 180 多年，每罐价格约为 20 美元，但我们仍在研究它的功效，”第一作者、宾夕法尼亚大学麻醉学和重症监护学助理教授、医学博士、哲学博士 Joseph Cichon 说： “我感觉自己就像印第安纳琼斯，回到过去破解这种古老药物的奥秘。”

在 Nagele 博士和圣路易斯华盛顿大学的研究人员领导的初步临床试验中 ，即使是一次吸入治疗也能给对其他治疗没有反应的患者带来积极的变化，在某些情况下效果可持续长达两周。

“结果令人震惊，”Nagele 博士说：“我们看到那些多年来一直苦苦挣扎的人在几个小时内就经历了持续数周的显著改善。这让我们想知道大脑中究竟发生了什么，导致了这种现象。”

多年来，科学家一直认为一氧化二氮和氯胺酮的抗抑郁作用与药物阻断与记忆和学习有关的脑细胞中的特定蛋白质有关：N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体。但尽管这一理论被广泛接受，却从未在活体脑回路中进行过全面测试。更重要的是，它无法完全解释为什么一氧化二氮（它会很快离开人体）会产生持久的效果。

为了进行研究，芝加哥大学、宾夕法尼亚大学和华盛顿大学的研究人员使用先进的钙成像技术观察了小鼠在长期压力下吸入一氧化二氮后的大脑活动——这是抑郁症的常见模型。通过观察扣带皮层（与情绪调节和情绪相关的大脑区域），他们集中研究了一组特定的神经元，即第五层（L5）锥体神经元。

“特别是在压力相关的抑郁症中，我们通常会发现这些 L5 神经元在小鼠和人类中都处于活跃不足的状态，”Nagele 博士说。

然而，在实验鼠身上，研究人员发现一氧化二氮迅速而有选择性地激活了 L5 神经元，即使气体离开小鼠体内，它们也摆脱了压力引起的不活跃状态。之前感到压力的小鼠几乎立即精神振奋，开始做更愉快的活动，比如喝糖水。

“这种‘脱抑制’效应——大脑不再受到抑制，而是更加活跃——似乎是该药物具有抗抑郁作用的关键原因，”Nagele 博士解释道。“它有助于重新激活因压力和抑郁而迟钝的神经回路，而无需形成全新的大脑连接。”

关键在于 L5 神经元中发现的特殊钾通道，称为 SK2 通道。在正常情况下，这些通道有助于关闭神经元活动，但一氧化二氮会阻断 SK2 通道，阻止它们使 L5 细胞沉默。因此，神经元保持活跃，周围的大脑回路转变为更兴奋、更充满活力的状态。

“这些结果表明，抑郁症治疗可能不止一条途径可以达到预期效果，”Nagele 博士说：“NMDA 受体很重要，但我们在氧化亚氮中观察到的现象表明，还有另一种方法可以刺激大脑回路重新发挥作用。这是一个令人兴奋的发现，因为它拓宽了我们对如何从多个角度应对抑郁症的理解。

研究人员警告称，虽然这些发现很有希望，但仍需要进行更多研究来了解笑气的神经系统影响持续多长时间，以及它们是否有助于更深层、更持久的康复。

然而，这种对快速抗抑郁药如何发挥作用的新认识——不完全依赖 NMDA 受体机制——为未来的药物开发打开了大门。例如，科学家有朝一日可能会设计出模仿这种机制的口服药物，而不是依赖必须临床给药的吸入气体。

“这项研究让我们更进一步了解一氧化二氮如何帮助对其他疗法没有反应的患者，”Nagele 博士说：“如果我们能够分离出所涉及的确切途径，我们就可以创造出更容易获得且持续时间更长的新型抑郁症治疗方法。”

这项研究由美国国立卫生研究院(R35GM151160-01) 和大脑与行为研究基金会 (K08GM139031、R01GM088156、R01GM151556、MH122379)资助。

合著者包括 Joseph Cichon、Thomas Joseph、Xinguo Lu、Andrzej Wasilczuk、Max Kelz、Steven Mennerick、Charles Zorumski 和 Peter Nagele。

参考文献：“一氧化二氮通过抑制 SK2 通道激活第 5 层前额叶神经元，发挥抗抑郁作用”，2025 年 4 月 3 日，《自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-025-57951-y

来源：康嘉年華一点号