摘要：现病史：患者4月前因反复发热入住呼吸科，最高体温38.9℃，血常规：白细胞计数（WBC）1.33×109/L，血红蛋白（Hb）96g/L，血小板计数（PLT）84×109/L，CRP 39.91mg/L，T-SPOT阳性，G和GM检测均阴性，布鲁氏菌抗体检查阳
病例回顾
1. 基本信息：
患者，男，47岁
主诉：反复发热伴血细胞减少4月余，加重10余天。
现病史：患者4月前因反复发热入住呼吸科，最高体温38.9℃，血常规：白细胞计数（WBC）1.33×109/L，血红蛋白（Hb）96g/L，血小板计数（PLT）84×109/L，CRP 39.91mg/L，T-SPOT阳性，G和GM检测均阴性，布鲁氏菌抗体检查阳性，CT示：左上肺舌节感染、肝硬化和脾轻度肿大。诊断：肺部感染、牛布鲁氏菌病和肝硬化，经抗感染治疗后好转出院。2月后，患者因再次感染发热入住呼吸科，予以抗感染治疗后好转出院，住院期间因发现血细胞持续低下行骨髓形态学检查显示：粒系增生明显减低，红细胞增生极度活跃，可见核固缩、核分裂、双核、花瓣核、胞浆嗜碱性及嗜碱性点彩幼红细胞等形态异常。全片见产板巨核细胞4个，可见单圆核及双圆核巨核细胞，环形铁粒幼红细胞占18%。骨髓染色体核型：46，XY。10余天前，患者因头昏乏力加重就诊血液科，门诊以“骨髓增生异常综合征可能”收入住院。患者自发病以来，精神软，食欲，睡眠一般，体重无明显下降，大小便正常。既往史、婚育史、家族史：无特殊
体格检查：重度贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大，心肺听诊无异常，腹部肝脾肋下未触及，双下肢水肿。
2. 入院检查：
血常规：WBC：1.47×109999/L；CRP 41.83mg/L；AMA-M2++。血生化和凝血功能：无明显异常。
骨髓形态：粒系增生明显减低，原始粒细胞占4.5%，红细胞增生极度活跃，可见核固缩、核分裂、双核、核出芽、核浆发育不平衡，含H-J小体及胞浆嗜碱幼红细胞，病态约占红系18%，可见嗜多色性成熟红细胞。全片见产板巨核细胞2个，可见单圆核及双圆核巨核细胞，环形铁粒幼红细胞占8%。
骨髓免疫表型：异常髓系细胞占6.1%，粒细胞发育曲线异常。
骨髓活检：考虑骨髓增生异常综合征，免疫组化：TdT（2%+）；CD117（1%+）；CD34（3%+）；CD20（少许B细胞+）；CD79a（少许B细胞+）；CD3（T细胞+）；CD5（T细胞+）；CD4（T细胞+）；CD8（T细胞+）；MUM-1（散在+）；CD56（-）；E-cd（红系+）；CD61（巨核细胞+）；MPO（粒系+）；ki-67（热点区80%+）；CD14（单核细胞+）；CD33（+）；HLA-DR（部分+）；特殊染色示：网状纤维（MF-1）。
MDS-FISH：-5/5q-, -7/7q-, +8, 20q-, 17p-未见异常。
3. 入院诊断：
骨髓增生异常综合征
4.后续检查：
髓系肿瘤相关基因突变检测：可见NRAS、CBL、PTPN11、SAMD9L和UBA1(突变频率76.1%)等基因突变。
重新行骨髓涂片阅片，在原始红细胞中可观察到胞质空泡（见图1）。
图1：骨髓原始红细胞中可见空泡
5.修正诊断：
VEXAS综合征
6.治疗：
病程中患者全血细胞计数呈进行性下降（图2），入院后再次出现反复发热，治疗上积极给与抗感染，输注红细胞和血小板等，同时准备异基因造血干细胞移植。供者为患者哥哥，HLA全相合，无UBA1基因突变，于2024年1月1日予以改良BU-CY+ALG预处理方案，第0天回输供者单个核细胞计数13.63×108/kg，CD34+细胞计数：5.84×106/kg。第+16天中性粒细胞植入成功，第+18天血小板植入成功。术后第+30天复查血常规：WBC：4.85×1099/L，幼稚细胞：0%。术后第+40天，患者出现腹泻、肝功能障碍、皮疹等症状，并逐渐加重，考虑为急性移植物抗宿主病（GVHD）累及胃肠道、肝脏和皮肤，分级为IV级，给予激素、环孢素和巴利昔单抗等抗GVHD治疗一度好转，术后+57天患者因感染导致呼吸衰竭而死亡。图2. 患者白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血红蛋白及血细胞数的变化
专家点评
本文分享的为一例以骨髓增生异常综合征为首发症状的VEXAS综合征。VEXAS综合征属于免疫系统的单基因疾病先天性免疫缺陷（Inborn Errors of Immunity, IEI）的一种类型。目前已知IEI共555种，涉及504个基因，分为10大类（见图3），VEXAS综合征属于先天性免疫缺陷拟表型中的体细胞突变相关性疾病。单一类型的IEI罕见，但IEI整体发病率高达6/10000，构成重大公共卫生负担[1-2]，IEI临床表现为免疫缺陷、自身炎症、自身免疫、过敏和肿瘤等，与免疫性疾病，血液系统等疾病呈临床交叉表现，往往容易误诊、漏诊，值得临床重视。图3 先天性免疫缺陷（IEI）的分类
VEXAS综合征（空泡形成[Vacuoles]、E1酶异常[E1 enzyme]、X连锁遗传[X-linked]、自身炎症表现[Autoinflammatory]、体细胞突变[Somatic]）由David B. Beck等学者于2020年首次报道[3]，通常为成人发病，男性显著易感，发病年龄常见于50-65岁，其分子基础为UBA1基因获得性体细胞突变进而导致泛素化缺陷、细胞应激水平升高以及免疫通路激活[4]VEXAS综合征临床主要表现为系统性炎症反应和血液系统异常[5]，可表现为以下症状：（1）广泛的炎症反应，影响多个器官和系统，如发热、肺部并发症（肺浸润、胸腔积液、支气管动脉血管炎、中性粒细胞性肺泡炎）和皮肤表现（嗜中性皮肤病、压痛结节、Sweet综合症、耳鼻咽部软骨炎、复发性软骨炎、结节性血管炎、巨细胞动脉炎）等；（2）血液学表现：大细胞性贫血、血小板减少、血栓性疾病、骨髓增生异常综合征（MDS）、浆细胞病、巨噬细胞激活综合征（MAS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）以及进行性骨髓衰竭等。VEXAS综合征患者外周血和骨髓形态可见血细胞减少（白细胞、红细胞以及血小板）及发育异常等[4]，但骨髓形态无明显的原始细胞增多。在形态学异常中，骨髓细胞胞质的空泡化是该病的典型特征之一[6]。VEXAS综合征患者骨髓细胞胞质空泡通常表现为大小均匀，每个细胞至少有5个空泡。但需注意的是，并非只有VEXAS综合征患者的细胞存在空泡，须排外急性酒精中毒、铜缺乏等疾病。VEXAS综合征与血液肿瘤联系紧密。25%-55%的VEXAS综合征患者合并有MDS[4]，常携带U2AF1、DNMT3A、TET2等与MDS密切相关基因突变[7,8]。此外，约28.6%的VEXAS患者可伴有克隆性浆细胞病，且通常有t(11;14)染色体易位及CCND1表达异常[9]目前针对VEXAS综合征的治疗主要包括：糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、抗细胞因子治疗（TNF-α抑制剂、抗IL-17、托珠单抗、JAK-STAT抑制剂等）以及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等。allo-HSCT是唯一可能治愈该病的治疗手段[10]，EFS和OS率分别为56%和86%，非复发死亡率为14%、急慢性GVHD风险分别为42%和13%[11]。其他治疗由于缓解率低和不良反应大等因素，总体治疗效果有限。总之，本例患者表现为反复感染，持续血细胞减少，免疫指标阳性，骨髓形态可见血细胞病态，红细胞胞质中出现空泡，二代基因测序提示UBA1在内的多种髓系基因突变，确诊为VEXAS综合征，诊断后虽经积极行allo-HSCT，但因长期免疫低下，反复感染，脏器潜在受损，最终救治无效而死亡。提高对该病的认识，早期诊断，早期行造血干细胞移植有望降低误诊率、漏诊率和提高治愈率。
南昌大学第一附属医院血液病中心主任医师、教授、博士生/博士后合作导师
江西省血液系统疾病重点实验室主任
江西省血液病临床医学研究中心主任
江西省血液病医疗质控中心主任
南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任
中华血液学杂志通讯编委，临床血液学杂志、中国临床肿瘤杂志编委
中华医学会血液学分会常务委员
中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员
国家血液病质控中心专家委员会委员
江西省医学会血液学分会候任主委
中国CSCO骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤（肿瘤血液）专委会委员
中国慢淋专家组委员
中国噬血细胞综合征联盟专家组委员
中国女医师协会靶向专委会血小板病副组长
南昌大学第一附属医院血液病中心 医师
德国波恩大学博士（导师：Ingo Schmidt-Wolf）
International Society of CIK Cells（ISCC）成员专业方向：血液肿瘤的诊治
以第一作者/共同第一作者发表SCI论文12篇
参与国家自然科学基金1项
参考文献：
1.Rider, N.L., et al., Validating inborn error of immunity prevalence and risk with nationally representative electronic health record data. J Allergy Clin Immunol, 2024. 153(6): p. 1704-1710.
2.Zhang, Q., et al., Pathogenesis of infections in HIV-infected individuals: insights from primary immunodeficiencies. Curr Opin Immunol, 2017. 48: p. 122-133.
3.Beck, D.B., et al., Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med, 2020. 383(27): p. 2628-2638.
4.Koster, M.J., et al., VEXAS syndrome: Clinical, hematologic features and a practical approach to diagnosis and management. Am J Hematol, 2024. 99(2): p. 284-299.
5.Grayson, P.C., B.A. Patel, and N.S. Young, VEXAS syndrome. Blood, 2021. 137(26): p. 3591-3594.
6.Fan, B.E., et al., Myeloid and lymphoid vacuolation in VEXAS syndrome. Am J Hematol, 2021. 96(8): p. 1056-1057.
7.Kreutzinger, V., et al., VEXAS and Myelodysplastic Syndrome: An Interdisciplinary Challenge. J Clin Med, 2024. 13(4).
8.Gutierrez-Rodrigues, F., et al., Spectrum of clonal hematopoiesis in VEXAS syndrome. Blood, 2023. 142(3): p. 244-259.
9.Dulau-Florea, A., et al., Clonal Bone Marrow Plasma Cells Are Common in Patients with Vexas Syndrome. Blood, 2023. 142(Supplement 1): 4681.
10.Heiblig, M., et al., Toward a pathophysiology inspired treatment of VEXAS syndrome. Semin Hematol, 2021. 58(4): p. 239-246.
11.Mohty, R., et al., Assessing the efficacy of allogeneic hematopoietic cell transplantation in VEXAS syndrome: results of a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant, 2024. 59(10): p. 1423-1427.
编辑：汪瑜璐医师
审校：李菲教授
排版：Quinta、Aiden
执行：Cherry
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来源：灵科超声波
