胸闷气促3年，如何从细节中找到这种全身系统性疾病的「真相」？

摘要：本例中患者所呈现的多系统受累和多样的临床表现，呼吸专科医生常常面临诊治上的挑战，忽略任何一个细节就会造成诊断上的疑难。病例中患者出现的多发小结节、炎症及间质性病变，以及纵隔淋巴结肿大提示了多种可能的诊断方向，包括结节病、血管炎、淀粉样变、自身免疫性疾病、淋巴瘤

引言

本例中患者所呈现的多系统受累和多样的临床表现，呼吸专科医生常常面临诊治上的挑战，忽略任何一个细节就会造成诊断上的疑难。病例中患者出现的多发小结节、炎症及间质性病变，以及纵隔淋巴结肿大提示了多种可能的诊断方向，包括结节病、血管炎、淀粉样变、自身免疫性疾病、淋巴瘤等。而IgG4相关性疾病（IgG4-RD）对肺部的累及常常容易被忽略。如何从胸闷气促为首发表现的病例中找寻到IgG4-RD的诊断线索？IgG-RD的诊断标准是什么？如何治疗？我们希望通过这一个病例给大家提供一些经验。

活动后胸闷气促3年，诊断方向何在？……

卷宗1：基本情况：男性患者，60岁，超市收银员，主诉「活动后胸闷气促3年」入院。

讲述者：刘子龙

这名患者3年前无明显诱因下出现活动后轻微胸闷气促，偶有少许的咳嗽咳痰，伴少许白色粘痰，无发热，无盗汗、咯血、胸痛等不适，夜间可平卧，未引起重视。近3年活动后胸闷气促渐近性加重，至平地步行100米后即出现气促，半年前至外院就诊。

2023年5月16日外院胸部CT示：右肺门可疑团片影及双肺多发病变。左肺下叶肺大疱。经抗感染、平喘治疗后症状稍好转后出院（具体不详）。近期症状再次加重，至我院门诊就诊，查肺功能示：极重度混合性通气功能障碍（以阻塞为主），支气管舒张试验阴性，FeNO: 31ppb。胸部CT:两肺多发小结节、炎症及间质性病变，右肺中叶实变不张，两肺门及纵隔淋巴结肿大，胸主动脉周围软组织影包绕。为进一步诊治收治入院，自发病以来，患者二便尚可，胃纳可，体重减轻1kg。体格检查请见第二份卷宗：

卷宗2

T：36.5℃ P：70次/分 R：18次/分 BP：117/74 mmHg SPO2 96%

神志清晰，精神尚可，呼吸平稳，营养中等，表情自如，发育正常，自主体位，应答流畅，查体合作。

全身皮肤无黄染，无肝掌、蜘蛛痣。

全身浅表淋巴结无肿大，头颅无畸形，巩膜无黄染、眼球无突出、瞳孔等大等圆、对光反射灵敏，颈软，气管居中，甲状腺未及肿大。

胸廓无畸形，双肺叩诊右肺呈浊音，听诊双侧呼吸音清，右肺可及少许细湿啰音。

心前区无隆起，心界不大，心率70次/分，律齐。

腹部平软，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音5次/分。

肛门及生殖器未检，四肢脊柱无畸形，活动自如，神经系统检查(－)

2023年11月6日，患者于我院住院，查胸腹部CT示：两肺多发小结节、炎症及间质性病变，右肺中叶实变不张，两肺门及纵隔淋巴结肿大，胸主动脉周围软组织影包绕，结节病合并血管炎性病变可能。左肺小气囊。两腋窝淋巴结稍大。门脉左支周围、双侧肾窦软组织影。肝囊肿，双肾结石，慢性胆囊炎，腹腔及腹膜后淋巴结稍大。胃窦壁增厚。（组图1）

组图1：患者2023-11-29 我院胸腹部CT

患者2023-11-29 我院肺功能

入院辅助检查请见第三份卷宗：

卷宗3

血常规、CRP、PCT基本正常

血管紧张素转化酶:96.8U/L

细胞免疫正常

G实验：161.476, GM试验阴性

T-SPOT正常

心肌损伤标志物：BNP 594.0;

肿瘤标志物： Cyfra-211 3.5, ProGRP 114, 其余均正常；

抗核抗体：1：100，余风湿免疫指标均正常，ANCA阴性。

入院辅助检查

结合目前的检查结果及影像结果，应该与以下几种疾病进行鉴别诊断。

一：结节病：患者胸部影像学表现为纵膈淋巴结肿大和双肺多发性小结节，而且小结节沿着支气管血管束分布，sACE增高，需要重点排除结节病。同时，该患者合并有腹腔及腹膜后淋巴结、腋窝淋巴结肿大，需要考虑结节病的多系统累及。但该患者纵膈淋巴结欠饱满，同时胸腹主动脉周围软组织影无法用结节病解释。

二：血管炎类疾病：患者胸腹部CT提示胸腹主动脉周边软组织包绕，但肺动脉没有受累，肺部结节和纵膈淋巴结无法用大血管炎解释。患者ANCA阴性、血嗜酸性细胞不高，患者亦无咯血或痰血病史，肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等诊断依据均不足。

三：淀粉样变，淀粉样变可累及全身，累及肺部时可因累及的部位及病变类型不同而出现不同的表现，包括结节、肿块、不张以及纵膈淋巴结肿大，均可以出现，因此需要进行鉴别。

四：其他全身系统性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等其他自身免疫性疾病，患者的症状及影像学及目前的检查结果并不支持常见风湿免疫性疾病；

五：肿瘤性疾病，如血液系统肿瘤，淋巴瘤、浆细胞瘤等，可呈现肺部及纵膈淋巴结的累及，需要病理明确。

六：感染性疾病，患者病程较长，普通感染不考虑，但仍需要排除肺结核和特殊病原体感染的可能性，组织病理诊断的基础上病原体需要进行排查。

病理诊断非常重要，但当常规病理没有方向时应该怎么办？临床是否遗漏了哪些线索？

讲述者：刘子龙

图2：气管镜检查图像（左图左主支气管，中图：左上叶支气管，有图：右中间支气管）

我们很快安排了气管镜检查。气管镜术中（见上图）见气管管腔通畅，粘膜光滑，隆突锐利。左侧支气管：各支气管管壁可见弥漫结节样隆起，表面粘膜充血，管腔呈不同程度狭窄。直视下于左主支气管开口行活检，活检质硬。右侧支气管：各支气管管壁可见弥漫结节样隆起，表面粘膜充血，右中叶支气管稍狭窄，余支气管管腔通畅。于右中叶外侧段灌入生理盐水40ml，回收液13ml，回收液送细菌、真菌及结核涂片和培养，以及mNGS。结合患者影像，采用EBUS-GS-TBLB于右中叶外侧段活检，外周超声于右中叶外侧段探及低回声，结合透视下活检钳抵该病灶处行TBLB和刷检，并送组织培养。采用EBUS-TBNA对7组淋巴结进行活检，探及7组淋巴结直径约37.98mm，超声引导下行TBNA共3次，标本送液基细胞学及组织病理学检查。

气管镜现场病理评估（ROSE）：(左主开口)涂片见大量纤毛细胞及较多淋巴细胞。(右中外)涂片见大量纤毛细胞、淋巴细胞（部分细胞核稍大）及少量组织细胞，请结合临床。

初步病理结果显示：(左主开口)少量支气管黏膜组织，伴挤压伤明显，局部见较多核深染细胞，倾向浸润的淋巴细胞，正在行免疫组化及特殊染色检查以协助诊断。(右中外)支气管黏膜组织，其间1块组织内见较多炎症细胞浸润及组织细胞反应，正在行免疫组化及特殊染色检查以协助诊断。(7组淋巴结)血凝块内见破碎挤压的淋巴细胞。

灌洗液培养阴性，灌洗液mNGS未见特殊提示，组织培养未见异常。

初步病理出来以后，与病理科积极交流，病理科排除结节病等肉芽肿性疾病，淀粉样变没有证据，淋巴瘤、浆细胞肿瘤目前不像，可以加做酶标检查。我们希望从病理中找到答案，而病理科则希望我们从提供临床线索，以加做酶标。

回归临床，我们是否遗漏了什么？首先回到病人查体及病史，床位医师发现，患者眼球明显突出、眼眶肿胀(图3），追问病史患者常有眼部不适，眼球突出为近几年缓慢加重。床位医师怀疑是否是甲状腺功能亢进引起，但患者甲状腺激素正常。眼球突出可以见于哪些疾病？首先是甲状腺相关眼病；其次是肿瘤性疾病，包括眼部的原发性肿瘤，以及乳腺癌、肺癌等肿瘤转移至眼部，淋巴瘤、白血病浸润眼眶也能引起眼球的突出；第三就是系统性疾病累及眼部，包括结节病、淀粉样变、ANCA相关性血管炎、IgG4相关性疾病等。这个时候我们瞬间发现，入院我们并没有完善IgG和IgG4的检查。当IgG4结果出来之时，我们才发现在全身系统性疾病之中我们遗漏了IgG4相关性疾病。

图3：患者查体提示眼球突出，眼眶肿胀

图4：患者血液IgG4结果

找到关键线索，接下来的诊疗就水到渠成……

讲述者：刘子龙

当我们看到IgG4的报告后，立马与病理科进行协商，加重IgG4的酶标。最终大病理报告： (左主开口)少量支气管黏膜组织，伴挤压伤明显，局部见较多核深染细胞，倾向浸润的巴细胞，基本未见IgG4阳性细胞，请结合临床。(右中外)支气管黏膜组织，其间1块组织内见较多炎症细胞浸润及组织细胞反应，见较多IgG4阳性细胞，并且IgG4/IgG>40%。(7组淋巴结)血凝块内见少量破碎挤压的淋巴细胞，见少量IgG4阳性细胞，请结合临床。免疫组化报告请见第四份卷宗（图5）：

卷宗4

（右中叶外侧端）:CD68{KP1}(见少量组织细胞);CK{pan}(上皮+);CD3(淋巴细胞+)CD20(淋巴细胞+);SYN(-);CgA(-);CD56(-);IgG4(-);IgG(-)。 23S106818-002:CD68(KP1}(见少量组织细胞);CK{pan}(上皮+):CD3(淋巴细胞+)CD20(淋巴细胞+);SYN(-);CgA(-);CD56(-);IgG4(密集区约100个/HPF):IgG(浆细胞+);IgG4/IgG>40%。

持殊染色:PAS(-);抗酸(-);六胺银(-);网染(网状纤维+)23S106818-002:PAS(一);抗酸(-);六胺银(-);网染(网状纤维+)

图5：病理（从左至右）HE↑、IgG↑、IgG4↑

当拿到病理报告后，我们临床的方向就基本明确，肺部病灶、纵膈淋巴结都考虑与IgG4累及相关，眼球突出和眼眶肿胀也可用IgG4-RD累及解释。那胸腹主动脉、腹部病灶是否也是IgG4累及？是否还有其他重要脏器累及？经得患者同意，我们随后完善了PET/CT检查。结果示：1.IgG4相关疾病累及双侧泪腺、双眼下直肌、两肺、双侧胸膜、胸主动脉周围、门脉左支周围、双肾窦处软组织、双侧精囊腺及多处（双侧颈部、锁骨区、腋窝、纵隔、双肺门、腹盆腔、腹膜后及双侧腹股沟）淋巴结可能，请结合临床； 2.贲门及十二指肠炎症可能，建议胃镜检查；肝脏囊肿；双肾结石；前列腺增生伴钙化；腹盆腔积液； 3.左肺下叶局限性气肿。（图6）

图6：患者PET/CT

患者最终诊断为：IgG4相关性疾病累及全身。治疗方案采取醋酸泼尼松片0.5mg/kg/d:30mg, QD。一个月后复查，患者胸闷气促症状明显好转，血IgG及IgG4较前明显降低，胸部CT示：两肺多发小结节、炎症及间质性病变，右肺中叶实变不张，较23-11-22片好转；两肺门及纵隔肿大淋巴结较前缩小，胸主动脉周围软组织影包绕较前减少。两腋窝稍大淋巴结较前缩小。（组图5）

图5：左侧为2023-11-23，右侧为2023-12-28

IgG4相关性疾病（IgG4-RD)，当这种疾病累及肺部的影像学表现和病理应注意哪些？诊断标准为何？

讲述者：刘子龙

在激素治疗有效的基础上，我们逐渐进行了减量。治疗5个月后，患者症状进一步好转，眼部不适消失。2024年4月17日我们再次对患者胸部CT进行了随访，发现患者影像学进一步好转：两肺间质性炎性病变，较2023年12月28日片稍吸收，右肺中叶实变不张，较2023年12月28日片相仿，两肺小结节；两肺门及纵隔稍大淋巴结较前相仿，左肺气肿。两腋窝稍大淋巴结较前缩小。胸主动脉旁软组织影较前相仿。

以上是患者的IgG4数值曲线图，经激素治疗以后患者IgG及IgG4数值明显下降。同时患者症状明显好转，肺功能改善。

IgG4-RD是一种与IgG4相关，IgG4阳性浆细胞大量增生性浸润而导致多器官和组织硬化和纤维化的慢性系统性自身免疫性疾病。累及多个器官，最常见的受累器官为胰腺、胆道、主要唾液腺、泪腺、腹膜后淋巴结，肺受累及纵膈淋巴结受累也常见，国外报道肺受累的比例为19.2%-28.0%。当IgG4相关性疾病累及肺部，约50%的患者表现为咳嗽、劳力性呼吸困难、胸痛等呼吸道症状。很多患者可仅仅表现为影像学异常而无躯体症状。全身症状如发热、体重减轻较为少见。影像学表现如下：实性结节，多发或多发的结节灶实变影，边界不清；支气管血管束及小叶间隔增厚，可伴有小囊腔形成；双肺磨玻璃影或条索状阴影，可伴有支气管血管束增粗弥漫网格影，伴支气管扩张症；圆型磨玻璃影等。

IgG4-RD可累及眼部多种组织，包括泪腺、三叉神经、眼外肌、眼睑和鼻泪管等部位。主要症状为眼部外观表现，包括眼睑肿胀和眼球突出等，累及眼外肌时伴视物重影，部分患者出现视力下降和眼干的症状。

IgG4-RD累及腹膜后组织可发生腹膜后纤维化/腹主动脉炎或腹主动脉炎，淋巴主要表现为腰腹部疼痛或不适、下肢水肿。典型影像学表现为腹膜后不规则的软组织病变，包绕腹主动脉、髂动脉、下腔静脉、输尿管及腰大肌等。

病理表现，IgG4相关肺疾病病理主要有三个特征：淋巴浆细胞浸润性炎症，席纹状纤维化和闭塞性静脉炎，闭塞性动脉炎是肺部特有表现。

IgG4的诊断标准（2020日本IgG4-RD综合临床诊断标准）：1.单一或多个器官特征性的弥漫或局限肿胀；2.血清IgG4水平升高：大于1350mg/L；3.病理：显著淋巴细胞及浆细胞浸润和纤维化；浸润的IgG4浆细胞每高倍镜视野下>10个和IgG4/IgG浆细胞率>40%。符合全部3条者为确定标准，符合第1条和第3条者为可能诊断；符合第1条和第2条者为可疑诊断。

糖皮质激素是治疗IgG4-RD公认的一线药物，可用于疾病的诱导缓解和维持治疗。关于糖皮质激素治疗，首先，报告文献中糖皮质激素治疗方案并未见详细说明，但基本上都包括了口服泼尼松(起始剂量从30mg/d至1mg/d/kg治疗)；第二，通常需要2周时间显现效果；第三，1-2周后，泼尼松剂量可逐渐减少；第四，在激素治疗后几个月中仍需要持续监测病情，以确定病变是否完全消退，及警惕间歇期复发的可能；第五，关于lgG4相关性肺疾病激素治疗的最佳剂量和疗程仍有待研究；第六，尽管糖皮质激素治疗法在lgG4-RD患者中已经得到广泛应用，但对于经受过完整病灶切除(如单独肺内结节或团块样病变)的患者而言并不必要。免疫抑制剂可作为激素的助减药物与激素联合使用，同时在胸腔外lgG4-RD的治疗中，硫唑呤、麦考酚酯、甲氨蝶呤和环磷酰胺有时用于预防长期复发。对于激素治疗失败，减量过程中复发，存在激素抵抗或不耐受的患者可考虑使用利妥昔单抗。最后，如果IgG4-RD患者特殊部位受累造成压迫而导致器官功能障碍的紧急情况时，如药物不能迅速控制，可考虑外科手术或介入治疗。

主任点评

在精准诊疗时代，病理诊断是很多疾病诊断的金标准，但不能忽略临床诊疗思维的重要性。该病例就是一个典型的例子，通过临床诊疗思维把握大的方向，与病理科密切沟通最终得到明确诊断。疑难疾病之所以成为疑难疾病，往往就是遗漏了关键线索，未采用正确的诊断手段及治疗手段。目前专科细化，但如果呼吸科医师只盯着肺部就使很多疾病变成疑难疾病。该患者的关键线索很多，包括眼球突出，包括胸腹主动脉旁软组织影，通通指向全身系统性疾病，这也是呼吸科疑难疾病的高发区。同时如果该患者未查IgG4，在常规病理酶标不做IgG4的情况下，该患者的诊疗将真正面临困局。在面对疑难病例时，有的医生会采取另一种思路，就是所有的检查都做，包括血液检查大包大揽，PET/CT提前做，这更不可取，一方面给病人带来巨大的负担，另一方面无法锻炼临床思维。用最精准的检查诊断疾病，最精准的治疗方法治疗疾病，应该是我们医生奋斗的目标。

回到该患者本身，影像学确实需要重点排除结节病，包括全身多系统累及亦可用结节病来解释，所以一开始查的血液学指标中有sACE。60%左右的结节病患者可见sACE的升高，但sACE升高可见于很多疾病，包括结核、甲状腺功能亢进等，特异度并不高。结节病的诊断还是以病理诊断为主，纵膈淋巴结及肺部的活均病理均不考虑结节病。关于IgG4-RD肺部累及，其实临床并不少见。临床症状可表现为咳嗽、劳力性呼吸困难、胸痛等，影像学可表现为结节、肿块、磨玻璃影、间质性改变、纵膈淋巴结肿大等。单凭症状和影像学表现确实很难给出明确的临床提示，但合并多系统累及之时，我们应该想到IgG4-RD肺部累及的可能。

参考文献

1.张文,董凌莉,朱剑,等. IgG 4相关性疾病诊治中国专家共识 [J]. 中华内科杂志,2021,60(3):192-206

2.中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组,中华医学会风湿病学分会. IgG4相关眼病诊治专家共识（2024版）[J]. 中华医学杂志,2024,104(40):3726-3735.

3.费允云,刘燕鹰,董凌莉,等. IgG 4相关性疾病诊疗规范 [J]. 中华内科杂志,2023,62(10):1161-1171.

宋元林

主任医师，研究员，博士生导师。复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主任，上海市肺部炎症与损伤重点实验室主任，上海市呼吸病研究所副所长。上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，上海市教委“东方学者”特聘教授。亚太呼吸病学会（APSR）感染学组组长，中华医学会呼吸病学分会常务委员，中国医师协会呼吸医师分会常务委员，中国康复医学会呼吸康复专委会副主任委员，上海市医学会呼吸病学专科分会主任委员，上海市预防医学会呼吸预防专业委员会主任委员, Clinical Respiratory Journal主编(IF=1.761)，Respirology副主编(IF=6.175)，Respirology Case Reports副主编。