摘要：2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素（insulin，INS）/胰岛素样生长因子（IGF）信号通路功能受损（即，胰岛素抵抗（IR））引起高血糖为特征的慢性代谢性疾病，在世界范围内的患病率逐年上升。
2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素（insulin，INS）/胰岛素样生长因子（IGF）信号通路功能受损（即，胰岛素抵抗（IR））引起高血糖为特征的慢性代谢性疾病，在世界范围内的患病率逐年上升。
根据国际糖尿病联盟2021年第10版全球糖尿病地图报道，糖尿病是21世纪增长最快的全球卫生突发事件之一，2021年，全球范围内20-79岁年龄组中大约有5.37亿人患有糖尿病（约占该年龄段的10.5%）。
预计2030年患病人数将达到6.43亿，而2045年将达到7.83亿；而到2045年，这些增加的糖尿病患者中约有94%居住在低中等收入国家，其中T2DM患者占比超过90%，T2DM是成年人糖尿病的主要类型。
此外，一项2020年发表的中国国内糖尿病横断面研究显示，由于人口增长和老龄化，以及经济快速发展所导致的生活方式改变（如久坐行为和高能量/高脂肪的饮食），我国糖尿病患者数量仍居全球首位。
目前约有1.298亿糖尿病患者，T2DM不仅损害与代谢相关的身体功能，而且还与多维认知功能障碍有关，如执行、注意力和记忆等功能障碍，其中对记忆功能的影响最为显著。
有人进行的一项大样本量纵向研究也显示，中老年T2DM患者在随访的20年中，其认知功能较正常对照组（HCs）明显下降。
而认知功能障碍很可能会进一步发展为痴呆症，严重影响T2DM患者的生活质量，为家庭和社会带来巨大负担。
对认知障碍和痴呆进行早期筛查和预防是应对进行性痴呆最有前景的方法。
因此，找到早期认知功能下降的标志，在T2DM患者发生严重认知障碍之前识别高危人群可帮助临床对其进行早期干预，具有重要意义。
T2DM是一种多基因遗传的复杂疾病，目前，利用GWAS方法，已在东亚人群中已经发现了200多个与T2DM相关的遗传风险位点，其中有19个SNPs位于INS/IGF信号通路基因。
INS及IGF（IGF-1和IGF-2）被统称为胰岛素样肽（ILPs），ILPs在全身范围内通过与高度耦合的酪氨酸激酶受体（胰岛素受体（INSR）和IGF-1受体（IGF-1R））结合。
激活INS/IGF信号通路，诱发INS/IGF信号级联反应来发挥其生物学效能，以此来参与调节细胞的存活、增殖、分化和高级神经活动。
其中较典型的信号通路有磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-FOXO通路和RAS丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，在中枢神经系统（CNS）中，INSR和IGF-1R在大脑皮层、嗅球、海马、下丘脑和小脑均存在高表达。
在这些脑区内，ILPs通过与INSR/IGF-1R结合，激活INS/IGF信号级联反应，进而调节大脑的新陈代谢、能量平衡、大脑发育、损伤修复和包括记忆在内的高级神经活动。
INS/IGF信号通路介导了INS的多种生理作用，目前认为INS/IGF信号通路受损可能会导致IR。
IR是指INS对组织（尤其是肌肉、脂肪和肝脏）的葡萄糖代谢调控障碍，是T2DM的最早表现之一，IR会使INS的分泌无法维持葡萄糖稳态，进而导致糖及脂质的代谢紊乱，随着时间的推移，会导致心血管系统、眼、肾和神经等多器官的并发症。
在CNS中，INS/IGF在神经元存活和大脑功能中起着重要作用。
研究证明，INS/IGF信号通路的信号转导可以调控突触的数量，进而调节大脑回路的功能和可塑性，且ILPs可以通过激活PI3K/AKT信号通路支持神经细胞的存活。
鼻内注入INS也已被证明可以改善记忆功能，减轻脑萎缩，并逆转由细胞凋亡引起的神经变性。
研究还表明，ILPs可以调节淀粉样蛋白β的代谢及其清除，当PI3K/AKT信号通路的活性降低时，会导致糖原合成酶激酶（GSK）-3β的激活增强，进而增加脑内tau蛋白的磷酸化以及淀粉样蛋白β斑块的沉积。
此外，研究发现参与IR的主要分子包括胰岛素受体底物（IRS）、PI3K、AKT和GSK-3β，这些分子的功能改变最终会导致大脑内的细胞凋亡和神经变性。
研究表明，CNS中INS代谢和信号转导的改变可导致脑疾病的发生发展。神经影像学技术有助于探索T2DM患者认知功能损伤的神经机制。
随着医学成像技术的发展，除了常规的T1加权像（T1weightedimage，T1WI）及T2加权像（T2WI）以外，先进的MRI成像技术也逐渐应用于T2DM认知功能障碍的研究。
神经影像学研究发现T2DM影响人类大脑的结构和功能。T2DM患者海马、杏仁核、前额叶和顶叶等部位大脑皮质体积缩小，这种大脑灰质的广泛性萎缩可能会导致认知功能障碍。
T2DM患者颞中回（MTG）的萎缩与轻度认知障碍（MCI）风险增加有关，提示T2DM患者多个脑区的结构改变可能是其从认知功能正常向MCI转变的生理基础。
同时，由于慢性高血糖会损伤微血管和大血管，T2DM患者还经常伴有脑血管病变，可能是T2DM引起认知功能障碍的另一个重要原因。
研究发现，T2DM患者存在多个脑区的低频振幅（ALFF）改变，即T2DM患者存在局部自发脑活动的改变，且与T2DM患者认知功能下降相关，提示这些脑改变可能在T2DM相关认知功能减退中起重要作用。
此外，在其他多项研究中也发现了T2DM患者部分脑区的功能连接（FC）、局部一致性（ReHo）及ALFF较HCs减低，且与认知功能减退相关。
在INS/IGF信号通路相关的神经影像学研究中，研究者通过将IR及INS/IGF信号通路作为影响因素，探究其在大脑的结构及功能中发挥的作用。
研究发现，INS敏感性与大脑多个区域的灰质体积（GMV）存在显著相关性：在认知正常（内侧前额叶、颞叶）及患有阿尔茨海默症（内侧颞叶）的老年人中，INS敏感性与GMV呈负相关；而在患有帕金森病（顶叶）的老年患者中，INS敏感性与GMV呈正相关。
在青少年中也发现了IR与全脑体积、海马体积呈负相关。在中老年T2DM患者中发现，INS敏感性与多个额颞叶脑区的灰质密度呈负相关，与舌回内白质纤维束的各向异性分数也呈负相关。
除了这些大脑结构的改变，研究还发现了IR对大脑功能的影响，如IR较强的青少年前扣带皮层、海马区的静息态FC更高；在中老年T2DM患者中，INS敏感性与顶叶、额叶、颞叶以及舌回的ALFF、ReHo值呈负相关。
INS/IGF信号通路的相关研究则发现，PI3K/AKT通路内的基因突变会导致大脑皮质的发育畸形；且外周MAPK/ERK通路的激活可以影响到大脑多个区域的神经活动，并引起大脑FC的广泛变化。
近年来，脑网络分析方法也逐渐应用于T2DM的研究。有研究者概述了一套较规范的静息态脑网络（RSN），包括运动、视觉、听觉、语言、情景记忆、执行功能和突显识别功能等等。
ICA是一种常用的脑网络分析方法，其是从盲源分离技术（BSS）衍生出来的一种数据驱动的方法。
在RSN的相关研究中，ICA可以自动识别有意义的大脑网络，而不需要预先定义种子区域。
血氧水平依赖（BOLD）信号波动的空间模式在独立成分中相对独特，而BOLD信号的时间序列在每个独立成分内的体素之间在时间上是一致的。
因此，ICA可将整个静息态的BOLD数据集分解成在统计意义上最大程度独立的空间分布成分。
近年来，基于ICA的研究发现，T2DM患者多个RSN发生改变。
如在背侧注意网络（DAN）（右侧额下回、左侧额中回、双侧顶下小叶）、腹侧注意网络（VAN）（左侧顶下小叶、右侧额中/下回）、感觉运动网络（SMN）（双侧中央后回）、默认网络（DMN）（后扣带回、楔前叶（PREC））中发现了静息态FC较HCs明显降低。
同时在DAN（右侧PREC）、DMN（右侧颞中回、双侧额上回）、左侧额顶网络（LFPN）（左侧枕中回（MOG）、左侧额中回和右侧角回）中发现了FC较HCs明显增高。
在这些FC发生改变的脑区中，顶下小叶、PREC、角回的FC与记忆功能密切相关。
可见，基于ICA方法可以识别并检测出T2DM患者RSN的变化。T2DM的发生与INS/IGF信号通路受损密切相关。
且已有许多影像学研究发现了T2DM患者INS/IGF信号通路对脑结构和功能均有影响，且与IR及记忆功能存在相关性。
GWAS研究显示，T2DM与基因遗传密切相关，但INS/IGF信号通路相关基因的多态性是否影响T2DM患者的RSN及记忆功能尚不清楚。
为了探究T2DM特异性INS/IGF信号通路基因多态性对T2DM患者RSN内FC的影响，研究对筛选所得的9个INS/IGF信号通路基因SNPs进行分析，发现INS（rs234866）多态性和T2DM疾病状态对右侧PREC/MOG区域的FC存在显著的交互效应。
事后检验发现，T2DM患者INS（rs234866）GG纯合子右侧PREC/MOG区域的FC值显著高于A等位基因携带者（AA/AG），而HCs的基因型间FC无显著差异。
在基因型分析的基础上，我们进一步分析多个SNP的累积遗传效应对T2DM患者RSN的影响。研究采用计算GRS的方法反映累积遗传效应。
GRS能够整合来自多个SNPs的信息，可以综合地评估多个微效风险基因在疾病遗传中的作用。
研究针对筛选的9个INS/IGF信号通路基因SNPs，采用SC-GRS、OR-GRS及EV-GRS三种方法计算GRS。
虽然三种GRS和T2DM对RSN均无显著的交互效应，但T2DM患者左侧MOG区的FC值与OR-GRS、EV-GRS均呈正相关。
INS/IGF信号通路在中枢神经系统中发挥着重要的作用。
在INS/IGF信号通路中，ILPs与INSRs结合后，激活INS/IGF信号通路，主要通过PI3K-AKT-FOXO和RAS-MAPK两条途径，参与调节脑能量代谢、损伤修复和记忆等高级神经活动。
有研究发现，当PI3K/AKT信号通路的活性降低时，会导致GSK-3β的激活增强，进而增加脑内tau蛋白的磷酸化以及淀粉样蛋白β斑块的沉积。
通路中包括IRS、PI3K、AKT和GSK-3β等主要分子的功能改变会导致大脑内的细胞凋亡和神经变性。
可见INS/IGF信号通路及通路中的重要分子蛋白在维持大脑正常结构和功能中有着至关重要的作用。
来源：Mr刘聊健康