摘要：OA的治疗目的主要包括减轻疼痛、减少僵硬、维持运动功能和提高生活质量。目前的治疗的方法包括低冲击有氧运动、减重减脂、针灸、氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗以及外科手术等。

骨关节炎（OA）又称骨关节病，是临床上最常见的关节疾病，也是70岁以上老年人主要慢性致残因素，被世卫组织称为“不死的癌症”。

OA主要影响膝盖、手、臀部和脊柱，是老年肌肉骨骼活动能力受损的主要原因。随着年龄的增长，OA的发病率也逐渐增加。

流行病学调查发现，在我国有超过1亿的OA患者，占全世界OA患者的10%以上。

现阶段中国人口年龄大于65岁的比例明显增高，每年老年人口的增速大约在3％左右，老龄化人口数量的快速增加，将导致OA的患病率随之增加。

OA是一种退行性疾病，其特点为关节软骨的破坏、损失，软骨下骨的异常增生和硬化，并伴有不同程度的滑膜炎症及关节囊壁的增厚。

目前的研究证实了多个与OA发生相关的危险因素，包括遗传易感性、衰老、体重指数过高和关节功能失调等，但OA的发病机制尚未完全阐释。

OA的发病以膝关节损伤最为常见，通常表现为关节的慢性疼痛、肿胀、关节不稳、僵硬变形进而引起运动功能障碍。

OA的治疗目的主要包括减轻疼痛、减少僵硬、维持运动功能和提高生活质量。目前的治疗的方法包括低冲击有氧运动、减重减脂、针灸、氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗以及外科手术等。

由于OA发生的确切分子机制尚不清楚，目前还没有有效的干预措施来缓解OA的进展或延缓软骨的不可逆降解。OA晚期患者只能选择关节置换手术，这给患者和社会带来了沉重的经济负担。

关节软骨是维持关节运动功能的直接参与者，其主要由细胞外基质（ECM）和软骨细胞（Chondrocyte）构成。

ECM的主要成分包含Ⅱ型胶原蛋白（CollagenⅡ）和蛋白聚糖（Aggrecan），二者的存在，可维持ECM的质地和弹性，它们再与ECM的其它成分如水、硫酸软骨素（Chondroitinsulfate）形成相对稳定的多孔隙固体基质，顺应机械外力影响。

软骨的65-80%的成份是组织液，这种高含量液体使营养和氧气通过软骨基质扩散到其细胞。CollagenⅡ和Aggrecan分别占软骨组织的15-22%和4-7%。

其他胶原和蛋白聚糖，如V型、Ⅵ型、Ⅸ型、Ⅹ型、Ⅺ型、Ⅻ型胶原和饰胶蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、纤维蛋白聚糖、光蛋白聚糖、骺蛋白聚糖、基底膜蛋白聚糖大约占正常软骨成分的5%。

关节软骨组织中只有一种细胞类型-软骨细胞，它维持软骨组织正常的基质代谢主要通过形成ECM和基质降解酶来实现。

胶原蛋白、蛋白聚糖基质由高密度的胶原蛋白原纤维网组成，其包括CollagenⅡ和CollagenⅨ，以及嵌在凝胶状负电荷蛋白聚糖中的CollagenⅪ。

基质的这种水与其它蛋白形成的结构既便于关节软骨的延展，也能保证其具有的弹力强度，这种情况下，关节就可以在一定范围内维持其生物力学的性能。

随着关节软骨的生长发育，软骨细胞分泌很少量的CollagenⅡ、Aggrecan和基质降解酶等成分来保持软骨组织的新陈代谢。

关节软骨的胶原蛋白相互交织形成蛋白纤维网络，最后成为永久性组织，能够吸收和响应机械应力。

在正常情况下，软骨细胞将停止在肥大软骨细胞的终末分化阶段，来保证正常的关节软骨构造。

OA产生的诱因涉及多个方面，可以按照外力因素，以及退化、遗传等非外力因素来划分，这些因素包括遗传易感性、机能衰退、体重指数过高、相邻骨对位不匹配等，还有关节的长期慢性磨损或手术损伤等。

有研究表明，半月板功能的丧失可能因为关节匹配的不稳定，以及非正常的机械受压而最终导致OA的发生。

目前学术界广泛认为，力学因素是OA、尤其是膝骨关节炎（KOA）发病的主要诱因之一。

在OA的发生发展过程中，由于多种应力或细胞因子代偿或反馈性的增减使得关节软骨生物和理化环境的改变，造成软骨细胞的分化途径发生了错误，从而导致软骨细胞的过度增殖、肥大或异常凋亡等，还将引起软骨基质的合成和降解平衡破坏，最终导致OA的发生。

OA对关节软骨的影响最为显著，关节软骨在发病过程中严重退化。关节软骨是长骨末端和椎间盘内的光滑软骨，它提供了一个低摩擦面的关节，同时能够传输沉重的负荷。

虽然软骨内胶原的半衰期很长，但即使有轻微的损伤，它的愈合也非常缓慢。软骨的显著变化，使整个关节也受到影响，包括滑膜、关节韧带和软骨下骨。

在OA中，异常的力学刺激引起了软骨细胞代谢障碍和氧化应激损伤，从而导致软骨破坏。

因此，以异常力学刺激对软骨细胞的调控作为切入点，进一步探索关节软骨损伤退变的分子机制，对阐释OA的发生具有重要意义。

通过膝关节内侧半月板失稳术（DMM）建立的OA动物模型是一种相对成熟的动物模型，研究人员可利用此模型在一定的遗传条件和背景下探究创伤性OA的发生、发展和演变。

我们通过切断膝关节内侧副韧带，并将半月板从它的前、内侧止点处切断，可以在2个月左右的时间诱导OA的产生。

在OA中碰到Ⅱ型，Ⅸ型，Ⅺ型胶原蛋白突变的案例特别少。

虽然在一些体外实验中，有证实前列腺素（PG），肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-1（IL-1），白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）等炎性细胞因子能够有效诱导OA的发生，但是极少有数据证明它们在体内也参与诱导OA的发生。

炎症包括活动性滑膜炎和全身炎症在OA的发病机制中起着关键作用。一个潜在的解释是，降解的软骨诱导滑膜细胞内的异物反应。

这可能导致基质金属蛋白酶（MMP）的产生，滑膜血管生成和炎性细胞因子的产生，从而导致进一步的软骨破坏。

其他理论提出了激活的滑膜巨噬细胞和天然免疫系统在OA进展中的中心作用。还有遗传因素增加了OA的易感性，可能与OA的发病机制有关。

关节正常活动造成的磨损或者非正常的外力受压、外伤等病理过程可能引起关节软骨损伤。

在OA发生的早期，虽然关节软骨的表面看上去完好没有损伤，但是其ECM的分子组成已经悄然发生了变化。

在正常条件下，关节软骨细胞的再长能力差，新陈代谢活性低，而在OA发生的早期，软骨细胞表现出短时的增殖和CollagenⅡ、Aggrecan等基质分泌生成增加，试图触发病理刺激来诱发修复的过程。

表现出的特征是软骨细胞出现集落和肥厚性分化，还有如Runx2、CollagenⅩ和MMP-13这些肥厚标记物的表达。

临床研究表明，关节软骨破坏患者有较高的MMP-13表达，提示MMP-13升高可能是软骨降解的原因。

软骨细胞受到刺激（如关节软骨结构和组成的变化）后会明显产生并分泌降解软骨组织的一些因子，造成Aggrecan和Collagen集合网的破坏分裂和降解，损坏软骨的整体性，细胞慢慢衰落，导致关节软骨消失。

关节软骨的完全缺失会出现一系列变化，关节间隙变得狭窄，然后出现骨关节面的摩擦，随着程度加重，就会出现关节疼痛，活动困难，还有其他一些OA的症状，比如出现软骨下骨的增生硬化，以及周围肌肉及腱性组织的松弛。

OA是以关节软骨退变、关节缘骨质增生为主要改变的疾病，目前该疾病在临床诊疗中尚不能根治，因此对OA发病机制的研究具有非常重要的社会价值和临床意义。

建立正确的OA动物模型是研究OA发病机制、治疗及预防的必要手段。OA分为原发性OA和继发性OA，因此在OA模型的构建上也分为诱导型OA模型和自发型OA模型。

诱导型OA动物模型的构建，主要通过手术、关节制动、关节腔内注射药物等方式诱导动物OA的发生；而自发型OA动物模型，即不需要任何外界的干预，动物自发产生OA。

采用了应用广泛的切开内侧韧带及半月板游离，造成关节不稳，来构建OA动物模型。DMM手术后小鼠关节不稳导致了关节应力变化，最终引起关节退行性改变的发生。

大量研究显示，DMM手术诱导的关节不稳定与自然发生的关节不稳定是一样的，并证实了DMM手术后关节软骨发生的病理改变与OA的病理改变一致。

OA的发生涉及多种因素，涉及机械类诱发因素和生物类诱发因素。年龄、肥胖、雌激素减少以及关节的过度使用等等，都是引起OA的危险因素。

而研究显示，力学失稳态是OA发生的最重要机制之一。Gelber等研究发现，具有膝关节损伤既往史的病人，其OA的发生率明显增加。

进一步研究显示，力学失稳态可以直接引起关节软骨的损伤，导致关节软骨的破坏。此外，力学的失稳也能够引起软骨细胞的凋亡，导致软骨细胞的合成及分解基质代谢的紊乱。

力学的失稳态还能够引起炎性因子的分泌增多，如IL-1、TNF-α等，最终引起OA的发生。异常的力学刺激通过抑制circ_35212减少Col2α1和Aggrecan的表达，促进MMP-3的表达。

CollagenⅡ和Aggrecan是正常软骨细胞外基质的主要成分。CollagenⅡ组成的胶原纤维网主要为组织提供抗压支持，Aggrecan主要为负载软骨提供力学冲击吸收能力。

以往的研究显示，异常的力学刺激通过多种机制引起软骨组织的基质代谢紊乱。一方面，力学刺激能够引起软骨细胞的凋亡、产生氧自由基，氧自由基能够直接结合到胶原蛋白并改变其结构，使其变性。

此外，氧自由基还能够跟Aggrecan中的透明质酸（HA）结合，使其发生降解从而引起Aggrecan的减少。

另一方面，异常的力学刺激能够促进炎症因子的产生，而炎症因子能够直接的破坏细胞外的基质蛋白，并能够直接促进MMP的产生，进一步的降解基质蛋白。Col2α1和Aggrecan含量的减少，会引起软骨弹性下降，磨损更加严重。

我们的研究结果提供了OA发生的新机制，力学失稳态抑制了软骨细胞中circ_35212的表达。

而circ_35212的减少，引起了Col2α1和Aggrecan的表达减少，并使MMP-3的表达增加，从而导致软骨弹性破坏，加剧OA的发生。

OA的发生受年龄增长、体重指数增加、慢性磨损、外伤、先天性发育异常、关节对位改变等众多因素影响，并最终导致关节软骨磨损退变、关节的边缘和软骨下面骨质增生、硬化。

OA好发于活动度大、活动量多的承重关节，例如：髋关节、膝关节、锥体中的颈椎、腰椎等部位。

除此以外，这些部位的过度使用，也可以加速关节退变过程。OA治疗方法有限，主要是减少关节的负重和关节的过度的大幅度活动，以延缓病变的进程。

对于OA晚期的病人，通常采用手术置换人工假关节来提高病人的生活质量。

来源：Mr王医学科普