普林斯顿大学Todd

摘要：杂芳烃是小分子药物和农用化学品的重要结构成分（ Figure 1a ）。一般 2,3- 苄基和同苄基立体中心是通过相应烯烃的不对称还原来合成的。虽然这些方法提供了无与伦比的对映选择性，但它们并没有建立分子复杂性。过渡金属和布朗斯特酸催化的乙烯基吡啶的交叉偶联和

期刊： Journal of the American Chemical Society

DOI ： 10.1021/jacs.5c01066

杂芳烃是小分子药物和农用化学品的重要结构成分（ Figure 1a ）。一般 2,3- 苄基和同苄基立体中心是通过相应烯烃的不对称还原来合成的。虽然这些方法提供了无与伦比的对映选择性，但它们并没有建立分子复杂性。过渡金属和布朗斯特酸催化的乙烯基吡啶的交叉偶联和共轭加成也提供了获得烷基化杂环的途径，但是仍然需要使用现成起始材料的替代不对称反应。

烯烃氢芳基化反应对于制备具有苄基和均苄基立体中心的结构复杂的烷基取代吡啶具有吸引力。这种一般的偶联反应可以通过几种不同的催化策略来实现，包括芳香族 C-H 活化、还原 Heck 反应、金属催化的氢原子转移到烯烃和使用光氧化还原催化剂的还原自由基偶联。尽管有许多合成方法，但这些反应都没有手性。

酶是不对称合成的理想支架，因为它们可以使用许多非共价相互作用来控制高反应性中间体的反应轨迹。在过去几年里作者的团队开创了光酶催化领域，其中光能用于驱动生物催化转化。作者的团队和其他人证明，黄素依赖的“烯”还原酶（ ERED ）可以在烯烃加氢烷基化和氢胺化反应中产生烷基和氮中心的自由基。反应具有高度的对映选择性，因为蛋白质可以优先将氢原子传递到形成 C-C 或 C-N 键后形成的烷基的一个前手性面。

基于 ERED 控制 HAT 的能力，作者试想它们是否可以通过杂芳基自由基实现不对称氢芳基化反应（ Figure 1b ）。 Jui 的开创性研究，作者假设芳基卤化物可以通过光化学还原产生芳基。这种俩亲性中间体可以与电子多样性的烯烃反应，产生烷基，烷基通过 HAT 从黄素辅因子中还原淬灭。

作者进行了条件优化，在最优条件下，能以 54% 的收率， 92% 的 ee 值得到 2 号位目标产物，能以 78% 的收率， 94% 的 ee 值得到 4 号位目标产物。

作者探索了使用 4- 碘吡啶作为自由基前体的反应的烯烃范围和局限性（ Figure 2 ， 3b − 3y ）。还探索了杂芳族卤化物的范围和局限性（ Figure 3 ， 3aa-3ar ）。底物范围和官能团耐受性均良好。

在优化反应的同时，作者发现偶联产物 3a 的形成与 2- 碘吡啶的消耗密切相关，表明在反应条件下不利于芳基卤化物的加氢脱卤（ Figure 4a ）。

为了确定烯烃的存在是否会加速芳基卤化物的消耗，我们探索了有烯烃和没有烯烃的反应动力学。在反应的初始速率中，我们发现在烯烃存在的情况下， 2- 碘吡啶的消耗速度比不存在烯烃的情况快 1.6 倍，表明烯烃正在影响自由基引发过程（ Figure 4b ）。

最后，作者进行了同位素掺入实验，以确定自由基终止的机制（ Figure 4c ）。当使用 4- 碘吡啶和 D- 葡萄糖 -1d1 同位素标记黄素辅因子的 N5 位时，产物以 58% 的氘掺入分离（ Figure 4c ）。相比之下，当用 D2O 制成的缓冲液用于同位素标记酪氨酸酚的 O-H 键时，观察到 11% 的氘掺入。这些结果表明，黄素通过黄素的氢原子转移终止了反应。使用 N5 标记的黄素氢醌时，氘的适度掺入可能是由于光氧化还原催化剂对黄素辅因子的氧化还原循环，导致与缓冲液的标记交换。