Cancer Cell | 淋巴结巨噬细胞产生的IL-33促进肿瘤免疫耐受

摘要：细胞凋亡是组织发育、重塑和维持的基本过程。我们的身体每天都要应对大量的细胞死亡，这对免疫系统构成了重大挑战，因为凋亡细胞会暴露免疫原性成分，这些成分必须被迅速清除以防止自身免疫反应。淋巴结（LN）是捕获组织抗原和启动T细胞的组织中心。肿瘤通过引流淋巴管与LN相

撰文 | 一只鱼

细胞凋亡是组织发育、重塑和维持的基本过程。我们的身体每天都要应对大量的细胞死亡，这对免疫系统构成了重大挑战，因为凋亡细胞会暴露免疫原性成分，这些成分必须被迅速清除以防止自身免疫反应。淋巴结（LN）是捕获组织抗原和启动T细胞的组织中心。肿瘤通过引流淋巴管与LN相互作用，而在肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中诱导的免疫反应驱动抗肿瘤免疫和免疫治疗反应。LN在输入和输出窦中含有巨噬细胞（MΦ）群体，但是TDLN中的巨噬细胞对凋亡肿瘤细胞的反应中的作用仍不清楚。

近日，来自加拿大玛嘉烈公主癌症中心的Tracy L. McGaha研究团队在Cancer Cell上发表题为Lymph node macrophages drive immune tolerance and resistance to cancer therapy by induction of the immune-regulatory cytokine IL-33的文章，发现治疗后淋巴结巨噬细胞表达的细胞因子IL-33是治疗效果的重要抑制因子。抑制IL-33可以显著增强对化疗和靶向治疗的反应，揭示了IL-33是一个可操作的靶点，可以在使用化疗或其他治疗方式时增强抗肿瘤免疫。

为了研究凋亡肿瘤细胞对肿瘤引流淋巴结（TDLN）的影响，研究人员使用B16F10黑色素瘤模型（简称B16），并对肿瘤细胞进行改造以表达tdTomato，然后腹腔注射系统性化疗药物顺铂，发现髓窦巨噬细胞（MSM）具有最高的吞噬活性。接下来他们分析了顺铂治疗后TDLN中MΦ和DC的表型和转录组特征，发现tdTomato+ MSMs的免疫调节标志物PD-L1、CD39、CD73、脂质清除受体CD36和MHCII的表达增加，表明TDLN中的MΦs通过胞葬作用被激活，增强了其清除和耐受潜能。总的来说，化疗诱导了TDLN中MSM的免疫抑制状态。他们分析发现顺铂治疗后差异表达最显著的转录本之一是编码IL-33的基因，这是一种具有强效免疫调节功能的细胞因子，随后他们直接测试了凋亡肿瘤细胞诱导MSMs中IL-33的能力，发现注射凋亡的B16细胞可以显著诱导Il33表达。接下来他们用IL-33受体抗体（ST2）治疗荷瘤小鼠，并结合顺铂评估肿瘤生长，发现与ST2与顺铂联用可以显著降低植入后20天的肿瘤负荷。为了在MSM中特异性敲除IL-33，他们构建了一个在Marco启动子控制下表达CRE的小鼠品系，并将MarcoCre/+与IL-33 floxed小鼠杂交，得到MarcoCre/+;Il33fl/fl小鼠（MSM-IL33KO），在该小鼠中植入IL-33缺失的B16肿瘤，并在植入后10天用顺铂治疗。发现MSM中IL-33的缺失不影响对照组肿瘤的生长，但是顺铂显著抑制了MSM-IL33KO小鼠的肿瘤生长。因此，MSM产生的IL-33促进肿瘤对治疗的抗性。

在50%的黑色素瘤中都存在B-RAFV600E突变，为了研究这种黑色素瘤对靶向治疗的抗性是否来自于TDLN MSM产生的IL-33，他们利用B-RAFV600E YUMM 1.7黑色素瘤模型（简称YUMM）和PLX4270（B-RAFV600E的高亲和性抑制剂），发现MSM产生的IL-33会抑制B-RAFV600E靶向疗法的疗效。为了更好地理解TDLN IL-33响应的机制，他们进行了scRNA-seq分析，发现TDLN中80%的ST2+CD45+细胞都是CD4+CD25+FoxP3+ Treg细胞，MSM产生的IL-33可以激活TDLN的ST2+ Treg细胞，导致免疫抑制，而MSM IL-33的缺失会改变肿瘤微环境，促进炎症性T细胞成熟。最后，他们在人类巨噬细胞上验证发现IL-33是胞葬作用诱导产生的，并与黑色素瘤患者的预后相关。