摘要：CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功，然而在实体瘤治疗中，其应用受到严重限制，主要原因是中靶脱瘤（on-target off-tumor，OTOT）不良事件，即CAR-T细胞会攻击表达靶抗原的健康组织，导致严重的脱靶毒性。
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CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功，然而在实体瘤治疗中，其应用受到严重限制，主要原因是中靶脱瘤（on-target off-tumor，OTOT）不良事件，即CAR-T细胞会攻击表达靶抗原的健康组织，导致严重的脱靶毒性。
T细胞受体（TCR）能够精准区分肿瘤新抗原与自身抗原，但其抗肿瘤活性相对较弱。
因此，将CAR-T细胞的强杀伤力与TCR的精准识别能力相结合，有望开发出更安全、更有效的癌症免疫疗法。
图1. 研究示意图
4月11日，在一篇发表于Cell杂志的研究中，来自美国国家癌症研究所、加拿大蒙特利尔大学的研究团队提出了一种创新策略，通过整合TCR的识别能力和CAR的杀伤能力，设计出更精确的癌症免疫疗法，为实体瘤治疗带来了新的希望。
研究人员首先使用高通量平台系统，评估了共表达TCR和CAR的CAR-T细胞的影响，并结合数学建模来深入探究TCR与CAR之间的相互作用（crosstalk）。结果发现，强TCR-抗原相互作用会增强CAR的激活，而弱TCR-抗原相互作用则拮抗CAR的激活，这种现象在体外和体内实验中均得到了验证。
图2. 对TCR对抗原混合的反应进行建模以量化T细胞中受体的相互作用
通过数学建模，研究人员进一步量化了TCR和CAR在双受体激活中的模糊逻辑（模糊逻辑意味着CAR激活可以根据TCR信号的强度产生连续谱效应，从拮抗到增强）。
“我们提出了一个数学解释：为了获得更好的免疫反应，你必须平衡T细胞的‘刹车’和‘油门’踏板。”论文通讯作者Paul François教授解释道。基于这一理念，他们改进了一种称为AEBS（antagonism-enforced braking system ，即拮抗强制制动系统，该系统利用TCR的拮抗作用来降低对健康组织的毒性）的免疫疗法，并设计出了AEBS CAR-T细胞。
实验结果显示，AEBS CAR-T细胞在体内模型中表现出更强的抗癌活性，同时对健康组织的毒性最小。研究人员通过人源化小鼠模型验证了AEBS CAR-T细胞的效果。在这些模型中，AEBS CAR-T细胞能够有效清除肿瘤细胞，同时保护健康组织免受OTOT毒性。
图3. TCR/CAR相互作用塑造实体瘤中CAR-T细胞反应
接下来，研究人员探究了AEBS的普适性。他们发现，许多肿瘤新抗原都具有与自身抗原拮抗的潜在变体，这意味着AEBS平台可以应用于多种类型的癌症和健康组织。
图4. TCR驱动的CAR拮抗剂的普遍性
总结来说，这项研究通过工程化TCR和CAR的相互作用，提出了一种新的策略来增强CAR-T细胞疗法的治疗特异性，减少对健康组织的毒性。这一发现为开发针对实体肿瘤的更安全、更有效的CAR-T细胞疗法提供了重要的理论和实验依据。
参考资料：
[1]Taisuke Kondo et al. Engineering TCR-controlled fuzzy logic into CAR T cells enhances therapeutic specificity. Cell（2025）
[2]https://nouvelles.umontreal.ca/en/article/2025/04/14/aiming-for-high-precision-immunotherapy/
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来源：老王的科学讲堂
