Mol Syst Biol | 李晋/陈兴栋发现胃肠腺癌特异的超级增强子

摘要：癌基因的过度表达是癌症发生的主要原因之一，而人类基因组中非编码区域的变异，可以通过提高癌基因的转录水平，调控癌症的发生发展。胃肠腺癌是消化系统的一种主要癌症类型，也是全球范围内癌症相关死亡的首要原因。目前，对胃肠腺癌中癌基因表达调控机制的研究，主要关注其基因组

癌基因的过度表达是癌症发生的主要原因之一，而人类基因组中非编码区域的变异，可以通过提高癌基因的转录水平，调控癌症的发生发展。胃肠腺癌是消化系统的一种主要癌症类型，也是全球范围内癌症相关死亡的首要原因。目前，对胃肠腺癌中癌基因表达调控机制的研究，主要关注其基因组编码区的变异，对于其非编码区域中谱系特异性变异的研究仍然有限。超级增强子是在转录因子或中介体复合物介导下形成的，由多个紧密相邻的增强子形成的增强子簇，具有强大的转录调控功能。过往研究表明，超级增强子的复制或者缺失，在癌症的发生发展中发挥着重要作用，然而胃肠腺癌中超级增强子的特征尚未明确，亟待系统性研究。

2025年4月15日，复旦大学李晋研究员与陈兴栋研究员合作，在Molecular System Biology上发表了题为Systemic genome-epigenome analysis captures a lineage-specific super-enhancer for MYB in gastrointestinal cancer的研究论文，系统研究了胃肠腺癌的遗传-表观遗传特征，发现了胃肠腺癌特异的超级增强子，进而探索了该超级增强子的生物学功能和调控机制。

基于多个公共数据库的信息，作者对胃肠腺癌的基因组结构变异和增强子活性进行了联合分析，发现了一系列胃肠腺癌特异的超级增强子，并确认了其中多个超级增强子在胃肠腺癌中存在复制，且与对应癌基因的表达水平密切相关。作者发现并验证了一个MYB 基因相关的胃肠腺癌特异性超级增强子，该超级增强子由7个相邻的增强子组成，在多个病人的胃肠腺癌基因组中存在复制。进一步研究发现，MYB相关增强子中的第四号增强子 e4，决定了整个超级增强子的转录活性。作者通过分析表观遗传数据，结合生物学实验验证，发现MYB相关增强子的转录活性，受到转录因子HNF4A和MYB的直接调控。MYB在胃肠腺癌中的主要功能，是直接调控癌症发生发展相关基因的表达，尤其是与 Notch 信号通路相关的基因表达。在体内和体外的模型中，作者使用小分子抑制剂抑制HNF4A的活性，或使用CRISPRi技术靶向抑制MYB相关增强子的转录活性，阻止胃肠道腺癌的发展。作者对 MYB相关超级增强子的功能研究和机制探索，为深入理解胃肠道腺癌的发病机制，并开发潜在的治疗策略提供了新的思路。