摘要：主要表现为学习、记忆、理解和执行等能力下降，可伴有不同程度的精神症状，重者日常生活不能自理，根据损害程度不同，可从轻度认知障碍发展到严重的痴呆。

糖尿病是一种慢性多系统疾病，以糖代谢紊乱为特征，发病率逐年上升，认知功能障碍主要指由于各种不同的原因诱发的认知功能损害。

主要表现为学习、记忆、理解和执行等能力下降，可伴有不同程度的精神症状，重者日常生活不能自理，根据损害程度不同，可从轻度认知障碍发展到严重的痴呆。

多项动物实验证据及临床研究调查证实，糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素之一，对糖尿病相关认知功能障碍的病理生理研究中发现存在中枢胰岛素抵抗现象。

因此,有学者建议将糖尿病合并认知功能障碍定义为“3型糖尿病”。有研究报道，糖尿病患者大多伴有认知功能障碍，其主要表现在学习和记忆能力下降以及执行等能力受损方面。

胰岛素对于维持脑正常功能具有重要作用。胰岛素在脑内除了普通的代谢功能，同时也是神经营养因子，对于神经元生存和生长具有明显的作用。

郭连雨等的研究说明胰岛素抵抗可能影响糖尿病患者的认知功能。其研究结果显示2型糖尿病合并轻度认知障碍的患者，其胰岛素抵抗程度要高于无认知功能障碍。

胰岛素抵抗与认知功能减退可能与下列机制有关：①胰岛素可以调节β淀粉样蛋白的释放以及清除。

当胰岛素抵抗时，β淀粉样蛋白（Aβ）生成增多，Aβ具有神经毒性，可以促进神经元的退行性变化。

②胰岛素抵抗时可以导致Tau蛋白过度磷酸化，继而微管解体，神经纤维缠结，使神经细胞凋亡，导致认知障碍的发生。

也就是说胰岛素抵抗与β淀粉样蛋白以及Tau蛋白的累积密切相关，而β淀粉样蛋白是老年斑块的主要成分，Tau蛋白是神经元纤维缠结的主要成分。

β淀粉样蛋白、Tau蛋白这两种神经病理学特征都是阿尔兹海默氏病的标志。③海马和部分脑皮质存在高密度的胰岛素受体。

当胰岛素抵抗时，胰岛素转运异常受体障碍或胰岛素受体后信号通路发生异常，导致胰岛素功能障碍。

继而影响脑内葡萄糖代谢以及神经的营养作用，使得脑组织出现了神经生理功能改变，老化加速，促进了认知障碍的发展。

④胰岛素抵抗时，糖原合成酶的活性被抑制，体内糖原合成减少，血糖增高，糖毒性通过微血管病变使局部神经元受损。

亦能通过氧化应激、AGEs的蓄积等途径对脑组织产生直接毒性作用。因此有学者研究使用胰岛素治疗确认是否可以改善患者认知障碍的程度。

有研究证明，通过鼻给胰岛素直接提高脑内胰岛素水平，该方法在不影响血浆胰岛素和血糖水平的情况下，证明可以改善早期AD患者的语言记忆。

血清β淀粉样蛋白（Aβ）生成增多是T2DM发生认知功能减退的生化标志物。糖尿病合并轻度认知障碍患者的脑白质和海马体出现Aβ沉积，继而脑细胞凋亡。

Aβ可竞争性结合到胰岛素受体上，从而影响胰岛素信号转导，神经元缺乏能量而逐渐凋亡。脑内Aβ的积聚可导致神经轴突的退行性变和神经元的丢失，促进认知障碍的病情发展。

Alasia等通过细胞培养发现，Aβ可直接引起脑细胞的调亡。动物实验发现，糖尿病大鼠处于高血糖状态（>16.0mmol/L）时，脑内Aβ清除能力下降。

在蒋晓真等的研究中，糖尿病患者的Aβ升高，且受HbA1c、MoCA评分影响，提示糖尿病患者的认知功能减退可能与Aβ的升高相关。

有研究报道，小胶质细胞介导的突触可塑性认知功能障碍是基于β-淀粉样蛋白沉积所引起。

Tau蛋白是神经元胞浆内的微管相关蛋白，能与微管蛋白结合，并对微管的形成起促进和稳定作用的，参与维持轴突信息传递、细胞形态、细胞分裂等生理活动。

正常成熟脑内Tau蛋白磷酸化位点较少，平均每分子含2～3个磷酸基团。

而研究结果显示胰岛素抵抗和2型糖尿病海马中磷酸化Tau蛋白的表达增加。

在AD患者神经系统中，Tau蛋白发生过度磷酸化，形成神经原纤维缠结，随后导致神经细胞骨架破坏、神经突回缩、突触连接断裂、神经细胞功能障碍甚至死亡。

糖原合成激酶-3β是Tau蛋白的重要磷酸激酶，Tau蛋白的磷酸化程度取决于蛋白激酶和蛋白酸酯酶的活性。

由于胰岛素抵抗的原因，外周胰岛素水平下降后，胰岛素信号传导途径下调，导致Tau蛋白磷酸化的重要激酶活性升高，最终Tau蛋白在蛋白激酶的作用下呈现过度磷酸化改变，继而出现Tau蛋白AD样改变。

同型半胱氨酸是一种含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸循环的中间代谢产物。多数学者认为同型半胱氨酸血症增高是痴呆和AD的预测或危险因素。

研究发现认知功能障碍的程度和血Hcy水平呈负相关。任战云等研究显示2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平明显增加，且与认知功能障碍程度呈负相关。

该研究认为主要病理学机制可能包括：Hcy水平升高增强促进Tau蛋白磷酸化，诱导神经元凋亡。

研究发现向小鼠侧脑室注射Hcy可以导致脑内Tau增加，Tau蛋白高度磷酸化而促使认知障碍发生。

Hcy诱导促炎症因子释放，损伤血管内皮，增加血管平滑肌细胞的趋化能力，从使血管内膜增生，导致脑内微血管梗死，从而影响认知功能。

Hcy具有神经兴奋毒性作用，且Hcy巯基氧化后产生过多的过氧化氢和超氧化物，导致海马部神经元细胞氧化损伤，继而导致认知损害。

Hcy可加剧葡萄糖的直接毒性作用及氧化修饰后的葡萄糖对内皮细胞的作用，且与糖基化终末产物有协同作用，进一步损伤血管内皮。

血清晚期糖基化终末产物（AGEs）是非酶糖基化反应（Mailland反应）的终末产物,是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物。

糖化终末产物是蛋白质非酶促糖化的最终产物，具有不可逆性。正常生理情况下，是人体内环境保持稳定状态和组织重建必需的物质。

在高血糖状态下，AGEs是葡萄糖发生糖化反应后的产物。AGEs及其中间产物甲基乙二醛（MG）可促进中枢神经系统发生氧化应激反应，引起中枢组织损伤。

糖基化终产物还可与血管基底膜上的胶原相结合而导致脑血管结构发生改变，甚至引起脑动脉硬化。

糖尿病高血糖可导致MG在体内大量积累，一方面可通过促进AGEs大量的生成而导致与学习记忆相关的海马神经细胞凋亡或退化;另一方面甲基乙二醛和糖基化终产物本身就具有细胞毒性，它们可直接作用于神经细胞而发挥病理生物学作用,加速神经细胞的凋亡。

糖基化终产物受体（RAGEs），是免疫球蛋白家族成员之一，主要分布于巨噬细胞及神经细胞等中。在正常生理情况下，RAGEs能够介导机体对AGE修饰蛋白进行降解及清除。

研究中发现糖基化终产物受体能维持血脑屏障的完整性，减少神经炎症反应和Aβ的沉积。

当糖基化终产物发生大量聚集时，可刺激神经胶质细胞产生炎症因子和巨噬细胞集落刺激因子，从而上调糖基化终产物受体，使得糖基化终产物被降解和清除。

当糖基化终产物受体、糖基化终产物与神经胶质细胞等发生相互作用时，在阿尔兹海默病患者病灶区可促进β淀粉样蛋白前体（APP）及Aβ等大量表达，并产生大量的IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子等细胞因子，从而导致神经胶质增生、突触可塑性减低以及轴突树突分支减少等。

糖尿病认知功能障碍受多种因素影响，具体发病机制尚未完全阐明。

根据目前人口增长及生活方式变化趋势，未来全球范围内的糖尿病及老年痴呆症的患病率将进一步持续升高，这将会给社会及各家庭造成相当大的负担。

所以，对于研究糖尿病认知功能障碍的发病机制及其寻找有效治疗药物极其迫切，需要进一步尝试给予针对性的治疗，以避免或延缓其发展为痴呆。

这将会有助于提高患者的生活质量及减轻患者心理压力以便于更好的治疗，更能减轻家庭及社会的巨大压力。

来源：Mr刘聊健康