Nature | 热觉与炎症疼痛的“神经密码”：感知的编码逻辑

摘要：支配皮肤的感觉神经元能够感知触觉和温度，具备结构、功能及分子层面的多样性【1-2】，并可根据转录组特征划分为多个亚型【3】。然而，这些不同类型的神经元如何协同工作以编码复杂的外界刺激，使我们能够迅速区分各种感觉并做出相应的情绪反应，仍是尚未解决的重要科学问题。

撰文 | 染色体

支配皮肤的感觉神经元能够感知触觉和温度，具备结构、功能及分子层面的多样性【1-2】，并可根据转录组特征划分为多个亚型【3】。然而，这些不同类型的神经元如何协同工作以编码复杂的外界刺激，使我们能够迅速区分各种感觉并做出相应的情绪反应，仍是尚未解决的重要科学问题。同时，深入理解损伤或炎症如何改变这些感觉输入，从而诱发异常的疼痛反应，也具有重要意义。

近日，来自美国国家互补和综合健康中心（NCCIH）的Alexander T . Chesler与国家牙科和颅面研究所（NIDCR）的Nicholas J. P. Ryba共同在Nature期刊发表题为A distributed coding logic for thermosensation and inflammatory pain（温度感知和炎症性疼痛的分布式编码逻辑）的文章。研究发现，体感神经元以分离的方式编码触觉与温度信息；炎症则通过激活特定类型的伤害感受器，诱导热敏感性增强和持续性疼痛反应。其中，TRPV1通道参与温度感知过程，但并不影响伤害感受器的自发性活动；而炎症引发的机械性异常疼痛主要源于伤害感受器的持续放电。该研究揭示了炎症如何重塑周围神经的编码逻辑，进而驱动多种疼痛状态的发生机制。

热敏和机械敏感离子通道的发现，为理解物理刺激如何被转化为感觉神经元的电活动提供了重要的机制基础。然而，由于这些通道在多种神经元亚型中均有表达，且彼此之间存在功能重叠，给明确其在感觉编码中的具体作用带来了挑战。为此，研究人员借助一种能够将神经元功能与其转录组类别精准对应的平台，系统研究了热刺激和自然机械刺激在三叉神经系统中的编码方式，并揭示了炎症状态下感觉检测机制的变化如何驱动疼痛反应的发生。

C类伤害感受器的广谱调谐与热刺激感受机制

研究人员结合钙成像和多基因原位杂交技术，系统揭示了三叉神经节中不同类型神经元对热和机械刺激的响应特征。结果显示，温度和轻触信号在细胞类型和转录组层面上呈现明显的功能分离，而多种C类伤害感受器则对这两种刺激均有反应，表现出广谱调谐的特性。传统观点认为PEP神经元主要负责热感受，但研究发现其仅占热响应神经元的一小部分。实际上，更多对热刺激敏感的神经元来自NP1、NP2A和NP2B等非典型热感受亚群。进一步的功能研究表明，NP1和NP2B神经元不仅能响应强烈的机械刺激，也能识别有害的热刺激，且该特性在DRG和三叉神经中高度一致，不支持其作为轻触感受器的定位。此外，NP1神经元由于感受野较小且受刺激部位影响，可能表现出对热或机械刺激的选择性差异。整体来看，C类伤害感受器在热与机械刺激的响应中具有特异而重叠的调谐模式，类似于人类视网膜中视锥细胞的多谱响应，有助于实现多模态感觉信号的精确编码。相比之下，低阈值机械感受器主要参与机械刺激相关的疼痛识别，进一步提升了神经系统对不同刺激类型的分辨能力。

炎症状态下伤害感受器的异常激活与痛觉敏化机制

研究进一步揭示了在炎症状态下，伤害感受器（nociceptors）在外周的异常活动变化，以及这种变化如何与痛觉过敏（hyperalgesia）和触觉痛（tactile allodynia）密切相关。研究人员通过注射炎症介质PGE2发现，原本处于静息状态的伤害感受器会在无外界刺激的条件下发生自发性激活，并持续超过1小时。这种自发放电主要出现在Aδ-NOC、PEP、NP2A和NP3等神经元类型中，而低阈值机械感受器（LTMRs）并未表现出明显变化。进一步实验表明，PGE2显著增强了C类伤害感受器对热刺激的反应能力。这种热敏化现象在TRPV1缺失小鼠中大幅减弱，表明TRPV1在炎症引起的热痛中发挥关键作用。相较之下，神经元的自发放电却并不依赖于TRPV1，提示炎症可能通过多条信号通路共同介导疼痛反应。在触觉痛的形成方面，尽管LTMR对刷触刺激的反应无明显变化，炎症诱导的伤害感受器自发活动却改变了刷触刺激时被激活的神经元群体。这种“非接触依赖”的放电模式可能与LTMR的正常信号整合，干扰中枢对触觉的编码，从而将原本无害的触觉信息转化为痛觉感受。通过基因手段抑制伤害感受器的突触传递，能够阻断触觉痛的发生；而特异性激活NP3神经元则可单独诱发触觉痛，进一步验证了伤害感受器在该过程中扮演的关键角色。最后，行为学实验表明，即使在无外界刺激的情况下，伤害感受器的自发放电也足以引发典型的面部和足部痛觉行为，说明其在炎症性持续性疼痛中具有核心驱动作用。

综上所述，该研究揭示炎症可通过激活特定类型的伤害感受神经元，引发自发放电和热敏化，从而导致持续性疼痛和触觉痛觉敏感反应。TRPV1通道在炎症相关的热刺激感知和疼痛反应中发挥关键作用。此外，不同类型的神经元对热刺激和机械刺激表现出互补性的响应特征，体现出一种高效的感觉编码逻辑，为多模态刺激的精准识别提供了机制基础。

制版人：十一

参考文献

[1] Abraira, V. E. & Ginty, D. D. The sensory neurons of touch.Neuron79, 618-639 (2013).

[2] Basbaum, A. I., Bautista, D. M., Scherrer, G. & Julius, D. Cellular and molecular mechanisms of pain.Cell139, 267-284 (2009).

[3] Sharma, N. et al. The emergence of transcriptional identity in somatosensory neurons. Nature 577, 392-398 (2020).

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