摘要：基于唐氏综合症中阿尔茨海默病需要增加淀粉样蛋白前体基因剂量这一事实，最近的一项研究假设γ-分泌酶调节剂可以降低淀粉样蛋白-β 40 和淀粉样蛋白-β 42 水平，从而可能预防唐氏综合症中与阿尔茨海默病相关的神经退行性病变。研究人员使用了 Ts65Dn 小鼠模型

基于唐氏综合症中阿尔茨海默病需要增加淀粉样蛋白前体基因剂量这一事实，最近的一项研究假设γ-分泌酶调节剂可以降低淀粉样蛋白-β 40 和淀粉样蛋白-β 42 水平，从而可能预防唐氏综合症中与阿尔茨海默病相关的神经退行性病变。研究人员使用了 Ts65Dn 小鼠模型，该模型携带来自人类 21 号染色体的 90 个基因的直系同源物，包括淀粉样蛋白前体基因，并表现出与年龄相关的阿尔茨海默病样表型。该调节剂显着降低了血浆、大脑皮层和海马中的淀粉样蛋白-β40 和淀粉样蛋白-β42 水平，而不会影响整体淀粉样蛋白-β浓度、全长淀粉样蛋白前体蛋白或其 C 端片段加工产物。重要的是，它不会干扰其他 γ-分泌酶底物（如 Neurexin）的处理。此外，γ-分泌酶调节剂显著改善内嗅皮质和内侧隔膜中胶质纤维酸性蛋白标记的星形胶质细胞的病理变化以及海马中的小胶质细胞异常，表明 Ts65Dn 大脑的炎症减少。

来自美国加州大学Xu-Qiao Chen认为，淀粉样蛋白-β肽具有生理作用，在小鼠中，用γ-分泌酶调节剂治疗可使淀粉样蛋白-β水平降低至对照水平以下，并影响突触蛋白。维持生理或接近生理浓度的淀粉样蛋白-β40 和/或淀粉样蛋白-β42 可能对维持突触蛋白水平至关重要，而突触蛋白对突触功能至关重要。控制γ-分泌酶调节剂的影响以避免将淀粉样蛋白-β水平降低到生理水平以下需要进一步优化。γ-分泌酶调节剂对阿尔茨海默病模型中病理学其他方面的益处仍需测试。在唐氏综合症的背景下，遗传复杂性意味着，除了淀粉样蛋白前体之外，其他基因也可能导致阿尔茨海默病发病。RG6289 是罗氏公司目前正在进行临床试验的另一种 γ-分泌酶调节剂，已显示出显着的效力和特异性。在体外，它可以降低淀粉样蛋白-β 42 和淀粉样蛋白-β 40 的产生，同时按比例增加淀粉样蛋白-β 38 和淀粉样蛋白-β 37 的水平。此外，该药物在啮齿动物和灵长类动物模型中均表现出剂量依赖性的 γ-分泌酶调节，增强了γ-分泌酶调节剂作为各种形式阿尔茨海默病的治疗潜力。虽然γ-分泌酶调节剂在典型和唐氏综合症环境中都显示出作为阿尔茨海默病的潜在治疗和/或预防疗法的前景，但仍需要进一步研究以了解其效果并最大限度地发挥其治疗潜力。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2026年 1月 1 期发表。

文章来源：Chen XQ (2026) A novel generation of potent gamma-secretase modulators: Combat Alzheimer’s disease and Down syndrome–associated Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 21(1):316-317.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00918

来源：中国神经再生研究杂志