摘要：随着社会经济的飞速发展以及人们物质生活的改善，全球糖尿病患病率呈无拐点递增趋势。国际糖尿病联合会（IDF）最新数据显示，2021年全球成人糖尿病数量达到5.37亿例。

随着社会经济的飞速发展以及人们物质生活的改善，全球糖尿病患病率呈无拐点递增趋势。国际糖尿病联合会（IDF）最新数据显示，2021年全球成人糖尿病数量达到5.37亿例。

在2011-2021年间，我国糖尿病患者人数由9000万增加至1.4亿，在高达56%的增幅中，2型糖尿病（T2DM）占九成以上。

另一方面，年龄增长与T2DM的发病存在很强的相关性。由于人口老龄化的持续加速发展，老年糖尿病群体进一步增加。

据估计，2019年65岁以上（65-99岁）的人群中约19.3%患有糖尿病，预计到2045年该数值将达到2.762亿。

老年糖尿病具有隐匿性、异质性和复杂性等特点，不仅漏诊率高，治疗率和控制率也不尽如人意。衰老效应对代谢调节的直接影响加剧了老年糖尿病患者的潜在病理生理学变化。

同样，衰老与糖尿病之间存在着相互作用，加速了许多常见糖尿病并发症的发生与进展，许多老年病人常以并发症为首发症状就诊，由慢性高血糖引发的并发症已成为人类十大死因之一。

因而可知，糖尿病并发症不仅对老年人的晚年生活质量造成严重影响，更是社会层面不容小觑的公共健康问题。目前急切需要干预措施，延缓增长趋势。

糖尿病肾脏病（DKD）不仅是T2DM患者常见的微血管并发症，而且与心血管发病率和死亡率的显著增加有关。

传统意义上的DKD以不同程度的蛋白尿、肾功能进行性减退为特征，典型病理特征包括肾小管上皮细胞损伤、肾小球硬化、细胞凋亡、炎症浸润和肾间质纤维化。

其致病因素和发病机制涉及多种生化过程的相互作用，目前尚未完全阐明。

主要包括代谢紊乱、氧化应激、炎症机制、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活以及遗传等方面，其中活性氧（ROS）的过度产生以及晚期糖基化终末产物（AGEs）的堆积等多种发病机制均与年龄及衰老相关。

与单纯T2DM患者相比，DKD患者的全因死亡率高约30倍。亟需尽早完善预防及早期诊断DKD的临床策略，避免DKD的患病率及死亡率进一步增加。

DKD发病隐匿、病情进展较迟缓，患者尿液中的蛋白质在早期定量检测中通常是阴性的，因此难以及时确诊，且临床表现和潜在病理病变存在较大的异质性。

例如糖尿病病程较长和存在视网膜病变是诊断DKD的重要指标，但糖尿病病程较短或不存在视网膜病变均无助于排除疾病。

对393例T2DM患者进行前瞻性肾活检研究发现，在患有严重蛋白尿和视网膜病变的患者中，有一小部分患者（

尿微量白蛋白(MALB)是一种带负电的小分子蛋白，是肾小球和肾小管损伤的重要生物标志物；正常情况下不能通过肾小球滤过屏障，而滤过的MALB中99%又被近曲小管重吸收，尿液中只有极少量的白蛋白。

该指标受到尿液浓度的影响，为客观反映肾损伤情况，临床上广泛应用尿微量白蛋白/肌酐（UACR）作为DKD的诊断、评估相关状况以及监测疾病进展的敏感指标。

考虑到MALB的检测和尿肌酐的排泄难以避免受到外界因素的干扰，亦可采用24h尿微量白蛋白肌酐比作为更准确的检验项目。

在T2DM患者中，新诊断和长期患者的UACR阳性率分别为20%至25%,且患病率随年龄增长而增加。测定UACR可提高DKD的早期诊断率，从而进行早期干预，有利于临床管理。

超过34.2%的T2DM患者具有微量白蛋白尿，如果没有介入性的处理，80%以上的病患将会以每年增加10~20%尿白蛋白排泄量的速度进展至严重性肾病变(overtnephropathy)或大量白蛋白尿(macroalubuminuria≧300mg/dor≧200μg/minorAlb/cr≧200μg/mg)。

一旦发展成为临床性白蛋白尿，若仍然没有适当处理，病患的eGFR将会逐渐以每年2~20ml/min的速度降低，在20年内T2DM患者有25%左右会进展到ESKD，面临透析的命运。

血尿酸（SUA）是反映肾功能的重要指标。SUA是嘌呤代谢的最终分解产物，其水平取决于嘌呤的吸收、产生和排泄。SUA代谢异常导致高尿酸血症。

已过滤的SUA约90%通过近曲小管中的尿酸盐转运蛋白1(URAT-1)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT-9)被重新吸收。

剩余10%由尿液排泄，占全身SUA排泄量的60%-70%；剩余30-40%通过肠道进行代谢。

因此，肾功能不全可能导致SUA水平升高。SUA排泄障碍会使血小板粘度增加，导致血管内皮细胞损伤后难以修复，诱发局部血栓形成，导致肾小动脉硬化，加重肾脏损害。

高尿酸血症被认为是T2DM发展的危险因素，其机制为通过增加氧化应激，减少一氧化氮(NO)的可获得性，抑制胰岛素摄取葡萄糖，导致内皮功能障碍和胰岛素抵抗。

一项为期5年的随访研究表明，与肾功能正常且无高尿酸血症的T2DM患者相比，合并高尿酸血症的T2DM患者在5年内患慢性肾病的风险更高。

亦有研究表明DKD患者SUA的升高水平与蛋白尿水平呈正相关，SUA水平能够作为诊断DKD的发生及评估蛋白尿严重程度的重要指标。

另一项针对约3800例CKD2～4期患者的前瞻性队列研究显示尿酸浓度升高是CKD早期肾功能衰竭的独立危险因素。

然而，有几项前瞻性研究呈现出与上述研究不同的结果，美国的一项研究表明SUA与T2DM疾病进展之间存在相反的联系。

大阪健康调查发现SUA水平与T2DM风险无关。出现矛盾结果的原因可能为两项研究仅评估了基线SUA与T2DM风险之间的相关性，忽略了随访期间SUA水平变化对T2DM风险的影响。

DKD的生物标志物可大致分为两类：肾小管和肾小球标志物。

肾小球损伤标志物包括IV型胶原（TypeIVcollagen）、转铁蛋白（TRF）、免疫球蛋白G（IgG）、血浆铜蓝蛋白（Ceruloplasmin）等。

IV型胶原是肾小球基底膜和细胞外基质的主要组成部分，在正常情况下难以通过肾小球滤过屏障，可作为肾小球基底膜损伤的生物标志物。

研究发现，糖尿病患者中IV型胶原在白蛋白尿出现前增高，并与MALB和SCr水平相关，表明IV型胶原蛋白可能是早期诊断DKD的有前途的生物标志物。

TRF分子量为76.5 KDa，是血浆中主要的含铁蛋白质,负责运载由消化道吸收的铁和由衰老红细胞破坏释放的铁。

由于其低分子量和较少的离子负载等特点，该物质很容易通过肾小球过滤屏障。

在正常白蛋白尿T2DM患者中发现TRF的表达增加，并且同时伴有尿铜蓝蛋白和IgG水平的增加。

在发病初期即表现出较高水平TRF排泄率的T2DM患者相比TRF正常水平的人更易出现白蛋白尿。

因此，TRF被认为可能是早期DKD的生物标志物。值得一提的是，在伴有冠状动脉疾病、糖尿病视网膜病变等血管并发症的T2DM患者也中发现TRF的水平有所增加，提示TRF或许也可作为除DKD外其他糖尿病并发症的生物标志物。

与TRF不同的是，IgG与铜蓝蛋白带有更多负电荷，难以穿过肾小球屏障。但二者亦可在T2DM患者出现白蛋白尿之前表达，可用于T2DM患者肾脏病变的早期检测。

事实上，早在2004年Narita等人已发现T2DM患者中TRF、IgG和铜蓝蛋白的表达可能存在并行性。

肾小管损伤标志物包括血清胱抑素C（CysC）、肾损伤分子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、β2-微球蛋白（β2-MG）、尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶(NAG)、肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、等。

血清胱抑素C（CysC）是近年来研究较多的肾小管损伤标志物之一。

CysC具有120个氨基酸，是有核细胞生成的低分子量碱性蛋白质，广泛存在于人体内，具有无组织特异性及分泌速率恒定等优势。

CysC在机体正常内环境中带正电荷，唯一的代谢途径是肾小球，可以自由地通过肾小球过滤，肾小管上皮细胞对其完全重新吸收，故可作为反映肾小球滤过功能的有效指标，是一项十分理想的内源性生物标志物。

CysC的浓度与eGFR具有良好的线性关系，特别是在肾功能减退的早期，其敏感性优于SCr。

先前研究表明，糖尿病患者出现肾损伤后，Cys-C的表达迅速增多，故其可能为肾功能受损的理想筛选指标。

研究发现，CysC在糖尿病患者早期肾损伤的诊断中具有较高的临床价值。

一项约6年的观察随访发现，随着年龄的增长，与健康受试者相比，T2DM患者Cys-C升高速度更快，因此Cys-C是DKD早期诊断的敏感标志物。

鉴于DKD具有起病隐匿、随病程进展预后较差等特点，早期诊断有助于提高患者的防病意识，敦促患者及时诊治，延缓疾病进展，对保护病患的生命健康具有深刻意义。

目前，基于白蛋白尿和eGFR的肾功能测量并不能对DKD进行准确的分层以及预测T2DM患者肾功能下降的风险。因此，识别和评估DKD中生物标志物的效用至关重要。

单个生物标志物很少能够达到风险鉴别或实用性诊断的标准，而评估预后是内分泌科及肾内科医生在临床实践中面临的诸多挑战之一。

不论是肾小球、肾小管标志物，还是有待进一步验证的炎症生物标志物，均需要临床医生不断把握DKD的指征，结合对应的体征及相关检查，尽可能达到DKD的早发现、早诊断。

来源：Mr刘聊健康