摘要：高血压作为威胁心血管健康的主要慢性疾病，其传统治疗主要依赖阻断盐皮质激素受体等机制控制血压。然而，部分难治性患者血压仍难以达标。针对这一临床困境，新型醛固酮合成酶抑制剂 Lorundrostat 通过直接抑制醛固酮生物合成的新路径，为降压治疗提供了突破方向。
高血压作为威胁心血管健康的主要慢性疾病，其传统治疗主要依赖阻断盐皮质激素受体等机制控制血压。然而，部分难治性患者血压仍难以达标。针对这一临床困境，新型醛固酮合成酶抑制剂 Lorundrostat 通过直接抑制醛固酮生物合成的新路径，为降压治疗提供了突破方向。
近期，在美国芝加哥举行的第 74 届美国心脏病学会科学年会上（ACC.25），来自美国克利夫兰诊所的 Luke J. Laffin 教授公布了 Advance-HTN 研究最新结果，新型醛固酮合酶抑制剂 Lorundrostat 在未控制的高血压或难治性高血压患者中展现出显著的降压疗效，且安全性良好。
难治性患者血压难以达标！
Lorundrostat 能否破解传统药物死穴？
Luke J. Laffin 教授在开篇介绍道，Lorundrostat 作为一种新型醛固酮合成酶抑制剂，通过特异性抑制 CYP11B2 酶活性阻断醛固酮生物合成，区别于传统盐皮质激素受体阻断剂（如螺内酯）的作用机制。基于 2023 年剂量探索试验初步验证的降压效果和安全性，Advance-HTN 研究（NCT05769608）进一步评估其在未控制或难治性高血压中的临床价值，重点探索其作为标准化降压方案的附加治疗作用。
本研究采用多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期平行设计，在美国 103 个医学中心开展（如图 1）。
入组患者需满足以下条件：接受 2～5 种降压药物治疗仍无法控制血压（诊室收缩压 140～180 mmHg 或舒张压 90～110 mmHg），且血钠 ≥ 135 mmol/L、血钾 ≤ 5.0 mmol/L、估算肾小球滤过率（eGFR）≥ 45 mL/min/1.73㎡ 以确保用药安全性。
研究分为两个阶段：首先进行 2 周筛选期，随后进入 3 周标准化治疗阶段。所有患者停用原有药物，统一转换为标准化方案：
基础方案：奥美沙坦 40 mg/日 + 噻嗪类利尿剂（吲达帕胺 2.5 mg 或氢氯噻嗪 25 mg）。强化方案（原用 ≥ 3 种药物者）：加服氨氯地平 10 mg/日。标准化治疗 3 周后通过 24 小时动态血压监测（ABPM）评估疗效，若收缩压仍 ≥ 130 mmHg 或舒张压 ＞ 80 mmHg，患者按 1:1:1 比例随机分为三组：安慰剂组、Lorundrostat 50 mg 固定剂量组、剂量调整组（初始 50 mg/日，4 周后未达标且符合生物标志物标准者剂量加倍至 100 mg/日）。
双盲治疗持续 12 周，主要终点为 24 小时平均收缩压较基线的变化值。次要终点包括第 4 周血压变化、剂量调整后的诊室血压变化、24 小时血压达标率（＜ 130/80 mmHg）及亚组分析。试验结束后设 4 周洗脱期和开放标签延长期，以全面评估药物效应持久性及安全性。
Luke J. Laffin 教授强调，该研究通过统一背景治疗排除混杂因素，在标准化方案基础上验证 Lorundrostat 的降压增效作用，同时全程监测血钾、肾功能等关键指标。其直接抑制醛固酮合成的机制，可能规避传统受体阻断剂的高钾血症等副作用，为未控制/难治性高血压患者提供精准治疗新选择。
Lorundrostat 降压几何？
动态血压达标率翻倍！
谈及研究结果，Luke J. Laffin 教授表示，本研究共纳入 2617 例未控制/难治性高血压患者，经过 3 周标准化治疗后，641 例因血压达标（ABPM 收缩压
具体研究结果如下：
1、主要终点（如图 3）
治疗 12 周后，Lorundrostat 组降压疗效显著优于安慰剂组：
安慰剂组：24 小时平均收缩压降低 7.4 mmHg；50 mg 固定剂量组：降低 15.4 mmHg（较安慰剂多降 8.0 mmHg；95%CI：−13.3～−2.6 mmHg；P = 0.001）。剂量调整组（50～100 mg）：降低 14.0 mmHg（多降 6.6 mmHg；95%CI：-11.8～-1.2 mmHg；P = 0.006）。2、关键次要终点（如图 4～6）
早期疗效：第 4 周时，所有 Lorundrostat 组患者（无论后续是否调整剂量）收缩压较安慰剂多降 5.3 mmHg；95%CI：-8.4～-2.3 mmHg；P 亚组一致性：无论联用 2 或 3 种背景药物，Lorundrostat 组第 4 周收缩压降幅均达 4.6～6.1 mmHg（95%CI：-10.6～1.5 mmHg；95%CI：-10.8～-1.4 mmHg；P = 0.001～0.060）。剂量递增效果：19 例剂量增至 100 mg 的患者，第 12 周诊室收缩压进一步降低 17.5 mmHg（95%CI：-30.3～-4.7；P3、安全性分析（如图 7）
低血压发生率：Lorundrostat 组为 9%（安慰剂组 3%）。低钠血症发生率：Lorundrostat 组为 8～11%（安慰剂组 6%）。高钾血症（血钾 > 6.0mmol/L）：排除溶血干扰后，50 mg 固定剂量组发生率为 2%，剂量调整组为 3%，但无严重临床事件。严重不良事件发生率随剂量递增：安慰剂组 2%，50 mg 组 6%，剂量调整组 8%。Luke J. Laffin 教授特别指出，此前研究中 BMI 与疗效的关联性未在本研究中得到验证，第 4 周 BMI 水平与血压降幅无显著相关性。然而，该研究证实，作为醛固酮合成酶抑制剂，Lorundrostat 在标准化治疗基础上可显著增强难治性高血压患者的血压控制，且 50 mg 固定剂量与剂量调整策略疗效相当。尽管剂量递增未带来额外获益，但安全性信号提示需关注电解质异常风险。其直接抑制醛固酮合成的作用机制，为突破传统盐皮质激素受体阻断剂的治疗局限提供了新方案。
图 2 基线特征
图 3 主要终点
图 4 次要终点-1
图 5 次要终点-2
图 6 次要终点-3
图 7 安全性终点
Lorundrostat 填补醛固酮通路空白，
长期获益证据待 3 期验证
本研究虽为 2b 期探索性试验，但其结果为后续研究提供了关键依据作为初步疗效验证，Luke J. Laffin 教授认为，作为初步疗效验证，研究聚焦 Lorundrostat 对动态血压的调控作用具有重要价值，而正在推进的 3 期试验（如 Launch-HTN 研究）通过结合诊室血压监测与临床常规干预，有望进一步验证该药物在真实诊疗场景中的适用性。他强调，未来需通过更大规模研究明确 Lorundrostat 在优化治疗策略中的定位，尤其是其对心血管或肾脏长期预后的潜在影响。
Luke J. Laffin 教授同时指出当前研究的局限性：未设置与传统醛固酮拮抗剂（如螺内酯）的直接对比，且未将心血管事件或肾脏损害纳入核心终点，这限制了其对长期获益的评估能力。他特别提到剂量递增策略（从 50 mg 增至 100 mg）虽未显著提升降压效果，但严重不良事件发生率从 6% 升至 8%，提示需在疗效与安全性之间寻求更精准的平衡，避免盲目增加剂量带来的风险。
尽管存在上述局限，Luke J. Laffin 教授认为 Lorundrostat 在难治性高血压患者中展现的 24 小时血压控制优势具有突破性意义。他指出，这一发现为经多种药物治疗仍未达标的患者提供了新选择，尤其有助于解决临床棘手病例。该研究已被《新英格兰医学杂志》接收，其发表将填补高血压治疗领域的关键空白。
从全球高血压防治现状来看，当前血压控制率持续低迷，针对醛固酮生成通路的药物研发具有重大潜力。此类药物不仅可能增强降压效果，更有望通过多靶点作用降低心血管事件风险。Luke J. Laffin 教授建议未来研究应聚焦于高风险人群（如合并靶器官损害或多重心血管危险因素患者），以最大化临床价值。Advance-HTN 试验通过纳入未控及难治性患者，已推动高血压管理从单纯「控制症状」向「改善预后」转变，其成果或将重塑临床决策范式。
转自：丁香园心血管时间
来源：重症医学一点号