摘要：伊博加生物碱（iboga alkaloids）是一类主要来自非洲热带雨林夹竹桃科四季长青灌木伊博加（Tabernanthe iboga）的单萜吲哚生物碱，包含数百种成员。其中，伊博加因（ibogaine,1）及其活性代谢物去甲伊博加因（noribogaine）
伊博加生物碱（iboga alkaloids）是一类主要来自非洲热带雨林夹竹桃科四季长青灌木伊博加（Tabernanthe iboga）的单萜吲哚生物碱，包含数百种成员。其中，伊博加因（ibogaine, 1）及其活性代谢物去甲伊博加因（noribogaine）在人类和啮齿类动物身上表现出的显著的抗成瘾活性，备受药物化学研究者关注。目前，伊博加因及相关生物碱主要来源于天然植物分离或半合成，成本高且效率低，无法满足药物发现的需求，而高效的全合成能够解决伊博加因生物碱如何获取的问题。伊博加因具有三个显著的结构特征：吲哚环、七元氮杂环和双环异喹啉环（图1a）。尽管针对伊博加胺（ibogamine, 2）、长春花碱及相关的生物碱已有众多合成方法（图1b），但迄今为止仅发表了三种伊博加因的全合成方法，其步骤数和总收率分别在 9 至 15 步和 0.14% 至 4.61% 之间。尽管上述方法具有开创性，但均不可放大量制备，不能实现不对称合成，并且无法利用后期修饰实现多样化合成其他生物碱和类似物。虽然伊博加因及其相关生物碱具有广阔的药用前景，但伊博加因的治疗潜力因其安全性不佳而受到限制，该化合物具有致幻性、诱发心律不齐等副作用。为了解决这一问题，科学家开发了在临床前模型中具有相当疗效且安全性更高的伊博加因类似物。不过这些类似物在人体内的效果尚不明确，并且由于相关治疗机制尚未完全阐明，进而导致人们质疑伊博加因类似物在人体中是否也会表现出类似的抗成瘾特性。
近期，美国加州大学戴维斯分校David E. Olson教授（点击查看介绍）团队报道了以吡啶为起始原料经七步反应和克级规模合成伊博加因的方法。该策略不仅使得合成三种伊博加生物碱成为可能，同时还实现(+)-伊博加因的对映选择性全合成，并构建了四种类似物。生物学测试表明，伊博加因的非天然对映体不会对皮质神经元生长产生类似伊博加因的效果，而(-)-10-氟伊博加胺则表现出卓越的精神活性，并且是血清素转运体的强效调节剂。相关成果发表于Nature Chemistry上。
图1. 背景介绍及本文工作概览。图片来源：Nat. Chem.
受White 16步合成伊博加胺以及Sallay和Pierson 的开创性工作的启发，作者推断关键的三环酮6经过后期Fischer吲哚化可获得一系列天然产物及其类似物（图1c），并且与构建伊博加因核心骨架的常见路线大有不同。另外一方面，作者可利用环丙基酮7 的张力可构建6中的氢氮杂环庚烷。此外，在 C16 位置战略性地放置一个酮基，可在通过 8 衍生的二氢吡啶与烯酮 9 之间的分子间狄尔斯-阿尔德反应构建异喹啉环之后，实现内消旋体到外消旋体的异构化获得中间体7（图1c）。特别的是，不对称D-A反应的开发将对合成对映选择性的变体具有重要的意义。
首先，作者对3-乙基吡啶8 选择性还原为二氢吡啶 10 的方法进行了探索。初步研究发现，8在甲醇中使用硼氢化钠以9：1的比例获得副产物11，但在四氢呋喃（THF）中的硼氢化锂则可逆转选择性。然而，10 用水淬灭后迅速转化为热力学更稳定的 11。基于福山（Fukuyama）的工作，可经溴化/脱卤化氢序列从 12获得10。经过一系列筛选，作者在还原过程中采用酸性条件，一步可将8转化为四氢吡啶 12，在经溴化/脱卤化氢序列，即可三步以优异的收率得到二氢吡啶 10（图2a）。随后，二氢吡啶10与环丙烯酮9进行Diels-Alder环加成反应，得到内型异构体作为主要产物。然而，随后的碱的添加允许C16的差向异构化，以得到1:1的差向异构体混合物。13与Pd/C加氢得到中间体14，中间体14经HBr处理打开环丙烷得到相应的烷基溴，烷基溴在碱的作用下发生SN2反应构建七元环，两步以40%的收率获得15。15用4-甲氧基苯基肼进行Fischer吲哚化，一共八步以8.7%的收率获得epiibogaine (16)（图2a）。
图2. epiibogaine的全合成。图片来源：Nat. Chem.
其次，在合成C20处exo-乙基的伊博加因生物碱，作者设想通过利用C16和C20上的endo-取代基之间的不利空间冲突，进而实现C-N桥对面选择性的还原烯烃13。计算化学证实，C20 处exo-异构体14b的能量比14a低2.3 kcal mol-1（图2b），进而导致通过自由基途径还原有利于获得热力学稳定的C20-exo产物的假设。然而，13a经氢原子转移（HAT）氢化产生中间体17a作为唯一产物（图2b）。典型的金属催化HAT（MHAT）反应包括在烯烃上加成金属氢化物，生成以碳为中心的自由基和被一个电子还原的金属配合物（图2c）。由此产生的以碳为中心和以金属为中心的自由基可通过溶剂笼配对结合，作者假设氨基甲酸酯对exo-金属自由基19的额外稳定可能是所观察到的选择性的起源（图2c）。随后第二个金属氢化物的加入将从与稳定的金属自由基相同的面进行，进而获得C20-endo产物。综上所述，作者利用此种高选择性转化策略（图2c），可避免在合成伊博加生物碱时使用3-取代吡啶的需要，即一锅酰化和还原即可以克级规模以98%的收率获得二氢吡啶24（图3a）。随后，24与环丙烯酮9进行环加成，以10 g级规模和90%的收率获得异喹啉20，20在乙酰丙酮铁和苯硅烷存在下与丙烯酸甲酯进行烯烃-烯烃MHAT偶联，然后进行酯水解，得到具有精细区域控制和立体控制的25（四种可能的区域/立体异构体中只有一种被观察到；图3a）。有趣的是，单一纯中间体20a的MHAT偶联导致反应转化率急剧下降，并且大量的起始物质被分离。25经过光氧化还原催化氢脱羧反应，以克级规模和71%的收率获得26。值得注意的是，铯反离子在促进脱羧过程中发挥了重要作用，而使用KOH、NaOH或胺碱时，反应转化率会显著降低。当以克为单位进行光氧化催化反应时，搅拌速率和烧瓶尺寸等因素对于保持再现性至关重要。26经HBr处理打开环丙烷得到相应的烷基溴，烷基溴在碱的作用下发生SN2反应构建七元环27。27进行Fischer吲哚化，获得(±)-伊博加因（1，图3a和3b）。除此之外，通过使用不同的苯肼与27进行Fischer吲哚化即可获得一系列类似物（2-4, 28-31）（图3d和3e）。此外，两个多样化点都发生在分子复杂性低于目标类似物的合成中间体上，进而表明这些更简单的中间体是增加分子复杂性的有用节点（图3c）。
图3. (±)-伊博加因及其相关化合物的全合成。图片来源：Nat. Chem.
接下来，作者对(+)-伊博加因的不对称合成进行了研究，如图4所示。即23经一锅酰化和还原即二氢吡啶S14，S14与含有手性辅基的S15发生不对称的D-A反应，以98%的收率和4:1 dr获得S16。S16用LiOOH和Na2SO3理脱除手性辅基，以97%的收率获得S18。异喹啉S18先转化为Weinreb酰胺，随后与环丙基溴化镁反应生成环丙基酮S19。S19经过碱作用的差向异构化获得20，再在乙酰丙酮铁和苯硅烷存在下与丙烯酸甲酯进行烯烃-烯烃MHAT偶联，然后进行酯水解，得到具有精细区域控制和立体控制的25。25经过光催化的氢脱羧化反应获得26。26经HBr处理打开环丙烷、SN2反应和Fischer吲哚化，以11步和9.3%的总收率获得(+)-伊博加因（1，图4a和4b）。另外一方面，通过在序列的最后一步将4-甲氧基苯基肼交换为4-氟苯肼来获得 (+)-10-氟伊博加胺（11步，总收率10.1%）（图4b）。
图4. (+)-伊博加因、(-)-10-氟伊博加胺、(+)-10-氟伊博加胺的全合成。图片来源：Nat. Chem.
最后，作者对这些化合物的生物活性进行了研究，如图5所示。与(-)-伊博加因相比，(+)-伊博加因并未促进棘突生长，进而表明诱导结构可塑性存在明显的旋光性偏好（图5a、5b）。(-)-10-氟伊博加胺（29）不仅具有与(-)-伊博加因相似的神经可塑性促进作用，还表现出更强的血清素转运体调节活性（图5c、5d）。
图5. 活性研究。图片来源：Nat. Chem.
总结
David E. Olson教授团队报道了一种以吡啶为起始原料，经七步反应和克级规模合成伊博加因的方法。该策略不仅使得合成三种伊博加生物碱的合成成为可能，同时还实现(+)-伊博加因的对映选择性全合成，并构建了四种类似物。他们还测试了这些化合物的生物活性。该项突破标志着伊博加因研究从天然产物提取迈向理性药物设计的新纪元。通过化学合成与结构优化，科学家不仅解决了资源可持续性问题，更显著提升了化合物的安全性与疗效。
Efficient and modular synthesis of ibogaine and related alkaloids
Rishab N. Iyer, David Favela, Andras Domokos, Guoliang Zhang, Arabo A. Avanes, Samuel J. Carter, Andrian G. Basargin, Alexis R. Davis, Dean J. Tantillo & David E. Olson*
Nat. Chem., 2025, 17, 412-420, DOI: 10.1038/s41557-024-01714-7
导师介绍
David E. Olson
来源：X一MOL资讯
