摘要：糖尿病是由于胰岛素缺乏或功能受损导致血糖异常升高的疾病。在全球范围内约有10.5%的成年人口患有糖尿病，其中90%以上是2型糖尿病（T2DM）。

糖尿病是由于胰岛素缺乏或功能受损导致血糖异常升高的疾病。在全球范围内约有10.5%的成年人口患有糖尿病，其中90%以上是2型糖尿病（T2DM）。

长期高血糖状态下不仅会引发氧化应激反应，损伤各种组织和细胞，还会损害大血管和小血管，从而危害心脏、大脑、肾脏、外周神经、眼睛等多个部位。

糖尿病能引发的并发症超过一百种，越来越多的研究认为糖尿病和肝脏疾病之间存在联系。

糖尿病患者中肝病的发展非常复杂，涉及多种机制，包括胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症和脂质代谢紊乱等。

有研究发现与一般非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者死于胃肠道疾病的风险增加，尤其是慢性肝硬化和肝细胞癌。

目前糖尿病与非酒精性脂肪肝成为研究热点，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和T2DM的并存不仅仅是两种疾病的简单叠加，而是一个相互作用的复杂体系。

这两者合并使得患者面临更严峻的健康挑战，不仅会使T2DM相关并发症的风险增加，同时也会加快NAFLD的进展速度，更有可能发展为非酒精性脂肪肝炎（NASH）、肝硬化和肝癌。

研究表明，当NAFLD和T2DM并存时，患者的全因死亡率显著增加，具体数据显示，这种合并症的患者全因死亡率比单独患有NAFLD而不合并糖尿病的患者增加了2.2倍。

这一数据强调了这种合并症对患者健康的重大影响，特别是在早期诊断和治疗策略的制定上的重要性。

而且在《2022AACE临床实践指南：非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗》中将糖尿病前期、T2DM；肥胖、和/或≥2个心脏代谢风险因素；脂肪肝脏变性（影像）或AST或ALT（>30IU/L）列为发生NAFLD的高危人群。

指南中提出糖尿病患者中约有30%-40%患NASH,NASH患者中44%合并2型糖尿病。糖化血红蛋白（HbA1c）是糖尿病和糖尿病前期的诊断工具，它反映了过去2-3个月的平均血糖水平。

最近的研究表明，血糖水平和个体间差异导致HbA1c水平不同。HbA1c除受血糖水平影响外，还存在复杂的个体间生物变异，该变异与遗传因素、红细胞寿命、血红蛋白糖化率等因素有关，这会对血糖控制程度的准确判断造成影响。

基于这些局限性，Humpe等于2002年提出了一种数学方法，即糖化血红蛋白变异指数（HGI），用于量化HbA1c水平的测量和预测之间的差异。

一些研究指出，对于糖尿病患者当HbA1c水平控制在6%或以下时，相较于传统治疗，心血管事件的风险并未降低，反而死亡的危险上升了22%。

说明将HbA1c控制在6%以下的目标可能并不适合所有人，需要更加精细的个体化治疗。

近几年许多学者研究了糖化血红蛋白变异指数与糖尿病肾病、糖尿病神经病变、心血管并发症、血脂异常等之间的关系。

强调HGI更能明显地反映机体葡萄糖代谢的血糖水平情况，可作为独立的危险指标预测糖尿病及其并发症的发病风险。但对HGI与糖尿病患者合并肝功能异常的研究还比较少。

目前，NAFLD在T2DM患者中的发病率相对较高，但它在疾病的早期阶段不易被发现，因其通常无症状或症状不明显，而当出现症状时，肝脏可能已经受到较严重的影响。

即便患者已经被确诊NAFLD，由于缺乏特异性的临床表现，如肝区疼痛、乏力等，不会对日常生活造成明显影响，导致大多数患者不能引起足够的重视，从而错过最佳的治疗时机，而在NAFLD进展到肝硬化或肝细胞癌等严重肝病时，治疗则变得更困难。

此外，肝功能异常还可能影响糖尿病的管理，增加心血管并发症的风险，因此及早诊断和干预至关重要。

若尽早发现糖尿病患者合并肝功能异常并给予正确的指导干预对延缓T2DM病情进展具有重要意义。糖化血红蛋白变异指数（HGI）反映了个体血浆葡萄糖水平的血红蛋白糖基化程度。

FelipeDL的研究表明，高HGI与晚期糖基化终末产物（AGEs）水平密切相关。

AGEs是通过还原糖（如葡萄糖、果糖以及6-磷酸葡萄糖等）的羰基和核酸、蛋白质或脂质的游离氨基团之间的非酶缩合（不涉及任何生物催化剂）产生的，然后进一步重排，产生稳定、不可逆的最终产物。

AGEs通过氧化应激导致几种应激诱导的转录因子的激活，产生促炎和炎症介质，如细胞因子和急性期蛋白，这些会导致慢性疾病的发展，包括心血管疾病和糖尿病。

因此，很多学者将HGI作为T2DM并发症的预后和监测指标。健康人群中的AGEs水平通常随年龄增长而逐渐增加，这是由于体内自然生物过程中逐渐积累的结果。

然而，血糖水平的长期增高，会加速AGEs的积累。AGEs通过与晚期糖化终末产物受体（RAGE）结合发挥作用。

已经发现多种细胞表面存在RAGE，值得注意的是，在肝星状细胞、肝细胞和肝癌细胞中检测到RAGE，RAGE的普遍表达意味着AGEs可以在全身多个系统和器官引起生物学效应，这为AGEs参与多种慢性疾病的发展提供了生物学基础。

已有研究表明AGE/RAGE通路在引发氧化应激和抑制防御分子方面起着重要作用。

大量的研究显示胰岛素抵抗（IR）可通过增加肝脏脂质沉积、炎症因子释放等途径使肝脏脂肪变性，导致肝功能调节障碍。

由于AGE途径可触发活性氧（ROS），有研究认为AGE-RAGE氧化应激（AROS）轴是胰岛素抵抗相关并发症发生的一部分原因。

因此，肝损伤的因素可能是胰岛素抵抗与AGE/RAGE两者双重打击下的后果。胰岛素抵抗与AGEs之间的关系值得进一步深入探讨。

胆红素是体内血红蛋白及其他含血红素蛋白代谢的产物，属于胆色素家族之一。近年的研究表明，胆红素不仅仅是黄疸的标志，而且与糖尿病及其慢性并发症密切相关。

一些研究指出，低水平的血清胆红素可能是导致糖尿病神经病变发生和发展的危险因素之一。

日本学者通过对糖尿病患者进行10年的观察性队列后得出糖尿病肾病患者血清总胆红素水平与肾功能衰退呈负相关。

Chung等发现胆红素与糖化血红蛋白、C肽呈负相关。越来越多的研究提示糖尿病患者血清胆红素水平较低。

有研究证实胆红素具有多重保护功能：它能够消除高血糖诱导的ROS，从而保护细胞免受脂质过氧化的损害。

因此当胆红素水平降低时，上述保护作用减弱，氧化应激产生增加，且高HGI糖尿病患者长期高血糖状态也会使机体氧自由基生成增加。

此外，胆红素还具有抑制补体活性的作用，保护血管内皮免受其激活介导的炎性损伤。当AGEs与RAGE结合时会触发细胞内信号通路，激活位于细胞内的NF-KB。

NF-KB是一种在细胞应答中起关键作用的转录因子，对调控炎症反应中多种基因的表达至关重要。

炎症因子的过量表达和释放会损害血管内皮细胞，导致膜通透性增加、血管壁弹性减弱和血管炎症，这可能会促进动脉粥样硬化的进展。

由于氧化应激状态的加剧，体内的抗氧化防御机制，例如抗氧化酶系统可能损坏，未被抗氧化剂清除的自由基会进一步促进脂质过氧化作用。

由此看出，HGI升高，AGEs与氧化应激之间启动正反馈效应，但当胆红素的表达水平降低时，抗氧化作用也会减弱。

蛋白质的糖基化是一个复杂的级联反应，包括还原糖与赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)残基的氨基缩合，重排成更稳定的化合物，也称为早期糖基化产物(EGPs)。

在健康受试者中，蛋白糖基化的发生是有限的。然而，在以持续炎症状态和氧化应激为特征的特定病理条件下，如糖尿病，这一过程会加速。

血浆葡萄糖水平的失调强烈地促进了EGPs和AGEs的形成。另外，在病理状态下，一部分EGPs也可发生不可逆化学反应导致AGEs的形成。

人血清白蛋白是受糖化反应影响最大的循环蛋白之一，因为白蛋白在蛋白主链上有59个赖氨酸和23个精氨酸残基。

血清早期糖化人血白蛋白水平随血浆葡萄糖水平升高而升高，并与血糖状态密切相关。

研究通过综合评估相关性系数、鉴定独立危险因素，以及评价危险度，对T2DM患者HGI作为肝功能异常独立危险因素的有效性进行了深入探讨。

发现HGI可能为T2DM患者肝脏健康状况提供重要的预测信息，其与肝功能异常相关的生物化学参数，如ALT、AST、LDL-C和TG的水平变化相关。

实验采用ROC曲线比较HGI、IR、TyG指数三者对T2DM患者合并肝功能异常效能分析发现HGI预测准确率较高，同时IR与TyG指数也对T2DM患者合并肝功能异常具有预测意义。

研究显示TyG指数可用于预测早期肝功能异常的存在。其他研究也比较了TyG指数与IR灵敏度。据报道，TyG指数和与IR有很强的相关性。

目前，越来越多的糖尿病患者存在肝功能异常，最终可能导致NAFLD的发生。

而糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的患者呈逐年上升趋势，希望可以采用非入侵的方法来预测糖尿病患者肝功能异常，为临床诊疗提供一定的参考。

来源：Mr刘聊健康