Immunity丨单核细胞-中性粒细胞轴驱动人类血栓形成和溶解

摘要：血栓形成和血栓栓塞可能最终会引起心肌梗死、中风和静脉血栓栓塞，全球发病率和死亡率高企。同时，抗血栓治疗具有导致出血并发症的相关风险，并且在预防血栓方面效果堪忧【1，2】。近年来，炎症和血栓形成之间的相互依赖关系引起了越来越多的关注，这一过程在生理学上，被称为“

撰文丨我的闺蜜老红帽

血栓形成和血栓栓塞可能最终会引起心肌梗死、中风和静脉血栓栓塞，全球发病率和死亡率高企。同时，抗血栓治疗具有导致出血并发症的相关风险，并且在预防血栓方面效果堪忧【1，2】。近年来，炎症和血栓形成之间的相互依赖关系引起了越来越多的关注，这一过程在生理学上，被称为“免疫血栓形成（immunothrombosis）”；在医学上，被称为“血栓炎症”（thromboinflammation）。采用啮齿类动物血栓模型的研究发现，在低剪切和高剪切血块形成过程中，多种炎症治疗靶点会引发了中性粒细胞、单核细胞、血小板和凝血系统之间的血栓恶性循环【3，4，5，6，7】。在人类中，组织学分析证实在脑和冠状动脉血栓中白细胞水平很高，特别是中性粒细胞的。

虽然对于将血栓炎症的概念转化为人类医学概念具有很高的价值，但这些研究仅限于描述性和数值类结论。迄今为止，人类血栓，特别是人类血栓中的白细胞的活动轨迹、功能状态以及相互作用关系，仍旧研究甚少。大多数涉及中性粒细胞和单核细胞在血栓炎症机制研究集中在血栓形成的起始部分，而不是形成部分。因此，先天免疫细胞是否会进一步加重已形成的血栓，或者甚至可能发挥保护作用仍不清楚。

近期，来自德国LMU Munich的Leo Nicolai和Konstantin Stark研究组在Immunity上发表题为Immunothrombolytic monocyte-neutrophil axes dominate the single-cell landscape of human thrombosis and correlate with thrombus resolution的文章，通过绘制血栓形成的免疫图谱，系统描述了免疫细胞的溶栓功能。

中性粒细胞在血栓形成中的功能十分复杂：在血栓形成的起始部分，中性粒细胞已被确定为具有促进血栓形成的作用，但某些研究也表明先天免疫细胞在血栓形成、心肌梗死和动脉粥样硬化中具有保护作用。最近，中性粒细胞在循环和跨组织中的转录组可塑性研究备受关注，结果显示，中性粒细胞在血栓形成的不同阶段具有不同表型程序，从而实现中性粒细胞的功能异质性。类似地，不同的非经典单核细胞亚群已被证明在持续维持血管稳态中发挥相关作用。

为了揭示人类血栓形成的炎症特征，作者通过快速和标准化的离体处理方案，采集了来自32位中风病人的血栓和外周血，并采用多色流式细胞术来评估免疫细胞亚群的总体水平和分布；采用scRNA-seq和CITE-seq来研究血栓形成中细胞表型、发育轨迹、功能程序和免疫亚群之间的相互作用。

卒中患者（各自有急性炎症反应）的血液与卒中血栓的健康受试者的血液比较显示，两种类型的血液和血栓之间的差异调节基因高度相关，这表明即使主要的炎症性血源性转移也不会影响血液和血栓之间的转移。构成血栓微环境最常见的免疫细胞亚群是中性粒细胞和单核细胞，而血栓中性粒细胞具有两种不同的表型：明显的SSC和SSChi，且具有明确的异质性，既有促血栓形成表型，也有溶栓表型。

接下来，作者关注血栓单核细胞。作者发现，血栓单核细胞的不同亚型，均表现出非经典样表型，且与中性粒细胞趋化信号和血栓调节信号协同上调。

最后，作用研究血栓中性粒细胞和单核细胞之前的相互作用，发现NR4A1hi非经典单核细胞启动单核细胞-中性粒细胞轴，即单核细胞获得溶栓和中性粒细胞趋化表型后，不断通过CXCL8-CXCR1和CXCR2，将血源性中性粒细胞招募到血栓中，血栓变得缺氧，随后极化为溶栓性和血管生成性中性粒细胞。

综上所述，作者绘制了血栓形成的免疫细胞图谱，并描绘了单核细胞-中性粒细胞轴，即血栓中性粒细胞促溶血栓单核细胞和缺氧微环境的推动下获得溶栓特性，从而建立了免疫溶栓的概念。

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