苏大研究找到胃癌“阿喀琉斯之踵”：靶向铜代谢

摘要：4月24日，苏州大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting PTBP3-Mediated Alternative Splicing of COX11 Induces Cuproptosis for Inhi

【导读】为靶向铜代谢的潜在治疗策略提供了依据。为靶向铜代谢的潜在治疗策略提供了依据。

4月24日，苏州大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting PTBP3-Mediated Alternative Splicing of COX11 Induces Cuproptosis for Inhibiting Gastric Cancer Peritoneal Metastasis”，本研究中，与胃癌原发肿瘤组织相比，腹膜转移组织中 PTBP3 显著过表达，且 PTBP3 表达水平越高，预后越差。研究人员通过胃癌细胞和患者来源的类器官（PDO），研究了 PTBP3 在促进肿瘤侵袭和增殖中的作用。总之，PTBP3 介导的 COX11 前体 mRNA 中第 4 外显子的跳跃对于胃癌腹膜转移（GCPM）中肿瘤细胞的存活和进展至关重要，为靶向铜代谢的潜在治疗策略提供了依据。

研究背景

胃癌是全球消化系统中最常见的恶性肿瘤之一。根据 2022 年发布的最新全国癌症统计数据，胃癌在中国新发病例和死亡病例中均排名第三，远超其他国家。腹膜是晚期胃癌最常见的复发和转移部位，出现腹膜转移的患者五年生存率不足 2%。“种子与土壤”理论是目前最广为接受的解释，但腹膜转移的机制仍不完全清楚。诊断通常通过影像学检查、血清生物标志物检测、腹腔镜检查以及腹腔内游离癌细胞的鉴定来确认。常见的治疗方式包括手术干预、术后辅助化疗以及腹腔热灌注化疗。胃癌具有显著的异质性，这使得针对这种恶性肿瘤的免疫治疗手段的精准性越来越受到重视。多组学方法正在促进胃癌更精准的分型发展，旨在发现更多的治疗靶点。

PTBP3 调控胃癌腹膜转移进展过程中的剪接事件

研究人员研究了 COX11 长短转录本的组织学特征。对 20 例胃癌腹膜转移样本和 22 例原发性胃癌样本中 COX11 的剪接百分比指数（PSI）值与 PTBP3 蛋白表达水平进行了相关性分析，结果显示这两者之间存在显著相关性。数据也表明，在胃癌中这两种基因的总体表达水平之间存在很强的关联。研究人员分析了胃癌腹膜转移样本与原发性胃癌样本的 PSI 值，发现转移样本的 PSI 值更低。此外，较短转录本表达水平的升高与患者总体生存率降低相关。这些发现表明，COX11 外显子跳跃在胃癌腹膜转移样本中更为普遍，导致较短转录本的生成量更高，这与患者预后不良相关。

通过我们的分析，研究人员确定 PTBP3 是胃癌腹膜转移进展中的关键剪接因子，参与了众多可变剪接事件。它促进了下游靶基因 COX11 的可变剪接，COX11 是一种维持细胞内铜稳态所必需的线粒体铜转运蛋白。当引入外源性铜离子载体时，线粒体内的铜离子浓度增加。COX11 通过其转录本长度的变化来调节内源性铜水平。当线粒体内的铜浓度增加时，会引发蛋白质毒性应激反应，从而促进铜死亡。因此，我们提出 COX11 参与了铜死亡的诱导。研究人员构建了一个示意图模型来说明这些关系，并进一步探讨了这一过程与胃癌腹膜转移之间的联系。