摘要：近日，#清华大学 化学系基础分子科学中心#罗三中 教授课题组在电化学烯胺氧化转化方面取得新进展，在阳极氧化产生碳正离子（Nat. Commun.2024, 15 (1), 6900.）之后，首次通过阳极氧化产生a-亚胺基自由基，实现了羰基化合物与烯基三氟硼酸盐
导读
近日，#清华大学 化学系基础分子科学中心#罗三中 教授课题组在电化学烯胺氧化转化方面取得新进展，在阳极氧化产生碳正离子（Nat. Commun. 2024, 15 (1), 6900.）之后，首次通过阳极氧化产生a-亚胺基自由基，实现了羰基化合物与烯基三氟硼酸盐的高效立体选择性氧化偶联反应。相关成果以“Asymmetric Electrochemical Alkenylation by Synergistic ChiralPrimary Amine and Naphthalene Catalysis”为题发表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。
研究背景
活性中间体的生成和调控对有机化学发展至关重要。通过光化学或电化学的外部调控，可以从已知催化循环中发现新的反应活性。作为经典的亲核性共价催化中间体，烯胺在氧化条件下易于发生单电子氧化，产生极性反转，与亲核试剂偶联。在过去的几十年中，化学氧化以及光氧化已被广泛应用于单占据分子轨道（SOMO）型氨基催化。然而，令人惊讶的是，阳极氧化在这类催化中的应用进展甚少。
阳极氧化烯胺主要有两方面的挑战。其一，阳极氧化烯胺的效率低下，在以往工作中更常见到的是将亲核试剂氧化。其二，由于电场和离子介质的存在，电化学条件下的手性控制存在挑战。为了解决上述问题，基于长期手性伯胺催化剂的研究基础（Acc. Chem. Res. 2024 , 57, 10, 1523–1537.），作者提出，依据前期建立的烯胺氧化电位标度（J. Org. Chem. 2019, 84, 12071–12090），应用烯胺氧化还原介体定位（enamine redox mediator mapping (e-RM2)）策略，帮助寻找合适的氧还介体来提升反应效率，目标分子和烯胺之间的氧化电势匹配是重要的遴选标准；结合课题组独特的离子型的伯叔二胺催化剂，有望实现不对称的氧化偶联反应。
条件探索与底物拓展
作者以2-氧代环戊基羧酸酯和苯乙烯基三氟硼酸酯的氧化偶联作为模板，经过电压、溶剂、催化剂等条件的优化后获得最佳条件。在催化剂筛选方面，pKa更大的哌啶侧链对于立体控制有显著优势，而大位阻催化剂并没有很好的手性控制结果。需要引起关注的是，作者强调了氧化还原介体（redox mediator）与目标烯胺的氧还电位匹配的重要性。通过下图的氧还电势比较可以看出，当mediator的电势非常接近且略小于目标烯胺的电势时，电化学反应性可以获得最大的提升。最终，在Pt作为阴极和阳极，C1·HOTf作为氨基催化剂，1,4-二甲氧基萘作为mediator，3 mL DCM（0.1 M TBABF4）为电解质溶液，外加5当量HFIP作为质子源，经过12 h的2.20 V恒压电解，可以获得83%分离产率和98% ee.
在底物方面，这种电化学偶联方法对不同类型的酮酯、支链醛、不同取代基的苯乙烯均具有非常高的对映选择性。虽然该过程涉及自由基中间体，简单的不饱和碳碳键也可以兼容于该反应体系中。该方法还可兼容不同种类天然产物官能团，这展示了反应体系极强的兼容性和控制能力。这样高水平的手性控制也是目前亚胺基自由基不对称转化的最好结果。
机理研究中，烯胺的当量转化实验证明了催化过程涉及烯胺中间体，而非烯醇反应。改变硼官能团的种类证实了阴离子形式的BF3K对产率和手性控制的重要性。通过监测反应历程，证实了1,4-二甲氧基萘作为Mediator对反应效率提升的关键作用。自由基捕获和抑制实验证明了反应经历自由基中间体。CV测试表明，烯胺应是电化学中被氧化的活性中间体，而且在1,4-二甲氧基萘的存在下可以观察到显著的催化电流。
进一步的自由能分析为反应的手性控制提供了线索。降低催化剂叔胺侧链的pKa会显著降低反应的立体选择性，而增强催化剂中共轭酸的酸性会显著增强立体选择性。这都说明了高度质子化的叔胺侧链的重要性。溶剂线性自由能分析（https://luoszgroup.com/index.php/deep-synthesis/）可以获得对映选择性和溶剂酸度尺度（Catalán’s SA）之间的良好相关性，这强调了过渡态中离子相互作用的重要性。
综合以上分析，提出了如上图所示的催化循环：原位生成的烯胺中间体4a经电化学氧化生成α-亚氨基自由基4b。随后，在质子化的哌啶阳离子和三氟硼酸阴离子之间的离子对相互作用的辅助下进行自由基加成，随后经氧化脱硼得到目标产物。富电子萘的存在可以有效地介导氨基催化中间体之间的相间电子转移，从而提高整体反应效率。离子相互作用的过渡态被DFT计算进一步支持。在过渡态中，由于静电吸引，质子化哌啶上的H原子与F原子之间的距离显著缩短，使得优势过渡态比另一种过渡态低7.8 kcal/mol。为了进一步探索过渡态结构中的弱相互作用，IRI分析揭示了离子对之间微妙的静电相互作用。
总结
作者通过烯胺氧化还原介体定位策略发现1,4-二甲氧基萘作为新型redox mediator能够有效促进烯胺中间体的阳极氧化。手性伯胺和萘的协同催化作用对多种羰基化合物具有高水平对映选择性。机理研究揭示了质子化催化剂与阴离子底物之间独特的离子对相互作用。这一发现有望推动氨基催化电化学转化领域的进一步发展。
文献详情：
Asymmetric Electrochemical Alkenylation by Synergistic Chiral Primary Amine and Naphthalene Catalysis.
Duan, Yingdong, Yuchen Zhang, Jianyuan Chen, Fanzhu Zeng, Liang Cheng, and Sanzhong Luo*.
Angew. Chem. Int. Ed., 2025
DOI：10.1002/anie.202505826
来源：化学加一点号