摘要：急性髓系白血病（AML）是一种致命的恶性血液肿瘤，患者确诊后的中位生存期仅为 8.5 个月。因此，迫切需要开发新的 AML 治疗方法。AML 的一个显著特征是分化障碍，即骨髓中的髓系祖细胞无法分化为成熟的髓系细胞，长期以来，这一特征一直提示着一种治疗此类癌症的
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急性髓系白血病（AML）是一种致命的恶性血液肿瘤，患者确诊后的中位生存期仅为 8.5 个月。因此，迫切需要开发新的 AML 治疗方法。AML 的一个显著特征是分化障碍，即骨髓中的髓系祖细胞无法分化为成熟的髓系细胞，长期以来，这一特征一直提示着一种治疗此类癌症的策略——利用药物来绕过这种分化障碍。
事实上，这种策略在 AML 的一个亚型急性早幼粒细胞白血病（APL）中已大获成功。1970 年代，张亭栋等人首次明确了三氧化二砷（ATO，俗称砒霜）能够治疗 APL，1980 年代，王振义等人首次证明了全反式维甲酸（ATRA）能够治疗 APL。从原理上来说，ATRA 可诱导 APL 细胞分化，带来暂时缓解，当与 ATO 联合使用时，通过降解 PML-RARα 融合蛋白并清除白血病干细胞（LSC），能够治愈 95% 的 APL 患者。
然而，这种“分化疗法”是否能够作为 AML 以及其他癌症的通用治疗方法，目前仍有待探索。
2025 年 4 月 16 日，牛津大学/哈佛大学医学院施扬院士团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Perturbing LSD1 and WNT rewires transcription to synergistically induce AML differentiation 的研究论文。
该研究证明，同时抑制组蛋白去甲基化酶 LSD1 和 WNT 通路拮抗剂 GSK3 激酶，可显著促进急性髓系白血病（AML）细胞分化，并在 AML 患者来源的异种移植小鼠模型中减少肿瘤负荷、显著延长生存期。此外，对 AML 患者的临床数据分析表明，这种联合疗法诱导的转录特征与更好的预后存在关联，凸显了该策略的临床应用潜力。
总的来说，这种研究表明，LSD1 抑制剂（LSD1i）与 GSK3 抑制剂（GSK3i）联合，通过对重塑基因表达程序，对癌细胞重编程，抑制了白血病细胞的干细胞样特征并消除了其分化障碍，这对 AML 以及 AML 之外的 WNT 驱动型癌症具有重要的治疗意义。
急性髓系白血病（AML）具有遗传异质性，可分为多种不同亚型，但其所有亚型普遍具有一个显著的共同特征——骨髓中的髓系祖细胞分化障碍，这种障碍会破坏正常的髓系成熟，并促进白血病细胞的自我更新。因此，使用药物解除这种分化障碍，有望带来一种通用的 AML 治疗方法。
一种解决分化障碍的方法是靶向白血病干细胞（LSC）中驱动该现象的功能失调基因表达程序。这些变化是由异常活动的表观遗传酶所诱导的，这些酶通过化学修饰 DNA 及其组蛋白包装来调控基因表达。其中一种表观遗传酶——LSD1，于 2004 年由施扬团队发现，这是一种组蛋白 H3K4me1/2 去甲基化酶，在 AML 中的表达升高，对于白血病干细胞（LSC）的维持和增殖至关重要，抑制 LSD1 已被证明可诱导 AML 分化。
LSD1 抑制剂（LSD1i）已被用于包括 AML 在内的血液系统恶性肿瘤的临床试验，然而，单独使用 LSD1 抑制剂时毒性较大，导致治疗效果有限。
为了降低 LSD1 抑制剂的毒性，研究团队开始尝试寻找其他药物与 LSD1 抑制剂协同作用，在克服分化障碍的同时抑制白血病细胞的增殖。
研究团队利用小鼠白血病细胞筛选了多种分子以寻找此类协同作用，最终选定了 WNT 通路拮抗剂 GSK3 激酶的一种抑制剂。这种 GSK3 抑制剂（GSK3i）已在临床试验中作为抗癌药物进行评估，并且患者耐受性良好。当与低剂量的 LSD1 抑制剂联合使用时，GSK3 抑制剂在多种 AML 亚型的实验室培养细胞中成功诱导了分化，并抑制了癌细胞增殖。
研究团队随后证明，这种联合疗法可诱导白血病细胞分化，抑制其增殖，并延长了移植了人类 AML 细胞的小鼠模型的存活期。此外，实验结果还显示，这种联合疗法选择性地靶向了白血病细胞而非健康的造血细胞，从而降低了患者出现毒性作用的风险。
研究团队还发现，这种联合疗法在白血病细胞中诱导的基因表达特征与生存时间较长的 AML 患者体内的白血病细胞中观察到的特征相关，凸显了这种联合疗法的临床潜力。
从机制上来说，这种联合疗法通过诱导并促进关键转录因子（例如IRF7）和共激活因子 β-catenin 的表达，从而驱动 I 型干扰素信号通路中的基因转录（例如 STAT1），进而促进了白血病细胞的分化。同时，联合疗法还抑制了经典的、促癌的 WNT 信号通路以及细胞周期基因，从而抑制了白血病细胞的增殖。
最后，施扬教授表示，该研究中发现的这种药物组合通过激活驱动细胞分化的基因发挥抗癌作用，同时抑制促进细胞增殖和癌症生长的基因。这些研究结果为在急性髓系白血病（AML）患者中测试这种联合疗法提供了令人信服的证据，更重要的是，这种联合疗法所使用的两种抑制剂都已在人体临床试验中进行应用。
来源：营养和医学