摘要：为提升我国慢性肾脏病管理水平，第24届北京肾脏病学术会议于2025年4月25日至27日在北京国际会议中心隆重召开。本届会议以“慢性肾脏病进展风险防控与并发症综合管理”为核心议题，通过专题研讨、病例辩论等多种形式，深度解析国际前沿成果与本土化临床经验。
引言
为提升我国慢性肾脏病管理水平，第24届北京肾脏病学术会议于2025年4月25日至27日在北京国际会议中心隆重召开。本届会议以“慢性肾脏病进展风险防控与并发症综合管理”为核心议题，通过专题研讨、病例辩论等多种形式，深度解析国际前沿成果与本土化临床经验。
26日下午来自北京大学第一医院的张宏教授在《APRIL在IgA肾病发病机制中的作用探讨》的主题演讲中，探讨了靶向APRIL药物在IgA肾病（IgAN）治疗中的应用前景。
张宏教授现场讲座照片
困局：IgA肾病的流行病学及诊治现状
IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，尤其在亚洲地区，其患病率显著高于其他地区，约占全部肾活检病例的40%-50%[1]。在我国，IgAN的患病率在全部肾活检病例中更是高达54.3%[2]。在英国国家罕见肾脏疾病登记处的2439例IgAN队列分析中，50%的患者在研究期间出现肾衰竭或死亡，肾衰竭/死亡的中位时间为11.4年，高蛋白尿水平是IgA肾病的预后不良因素（图1上）[3]。而在中国一项单中心队列研究同样显示，与随时间变化的蛋白尿水平＜0.3g/d者相比，≥2.0g/d的IgA肾病患者的肾脏复合终点事件风险增加38倍（图1下）。上下滑动查看
图1.随时间变化的蛋白尿水平对IgA肾病结局的影响
当前，IgAN的治疗策略主要以支持治疗、免疫抑制治疗为主[5]。然而，这些策略往往只能缓解症状，无法从根本上阻止疾病的进展[6]TESTING研究结果显示，接受支持治疗的IgAN患者，未来发生肾衰竭的风险每年增加7.8%，即10年内有近80%的患者会发生肾衰竭。虽然激素治疗能将患者肾衰风险降低40%，但残余肾衰竭风险仍每年增加4.9%，即10年内仍有50%的患者发展为终末期肾病（ESKD）[6]。张教授在演讲中强调了当前治疗策略存在局限性，对于进展风险高的IgAN患者，仍亟需一种有效且安全的治疗方案，以延迟ESKD的发生。
求索：APRIL在IgA肾病发病中的作用
近年来，随着对IgAN发病机制研究的深入，“四重打击”学说获得了学术界的广泛认可[7]。该学说认为，循环中半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）的合成是IgAN的第一重打击，也就是始动因素，而增殖诱导配体（APRIL）在这一过程中发挥了核心作用[8]APRIL是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的第13个成员，在黏膜IgA产生中扮演重要角色。它主要由黏膜上皮细胞和髓样细胞产生，通过与B细胞成熟抗原（BCMA）及跨膜激活子和钙离子信号调节亲环素配体（CAML）相互作用蛋白（TACI）结合，参与B细胞的活化、增殖和类别转换，进而促进Gd-IgA1的产生[9,10]（图2）。图2. 黏膜B细胞中的B细胞激活因子（BAFF）和APRIL与 Gd-IgA1 的生成密切相关
张宏教授在演讲中提到，全基因组关联研究（GWAS）分析提示TNFSF13是与IgA肾病显著相关的全基因组位点之一[11]，临床研究也同样发现IgAN患者APRIL水平显著高于健康人群，且高APRIL水平与高Gd-IgA1水平和更严重的临床表现密切相关（图3）。图3. 高APRIL水平与IgAN更严重的临床表现相关
总而言之，多项研究发现APRIL在IgAN发病机制中起到关键作用，可促进Gd-IgA1的产生。这些发现为APRIL作为IgAN治疗靶点的潜力提供了有力证据。
曙光：靶向APRIL的药物研究进展
当下IgA肾病治疗策略正在逐渐转变为针对疾病根源的对因治疗。《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南》提到lgAN的治疗需尽早启用减少lgA及lgA免疫复合物的药物，从发病机制源头上尽早控制疾病活动[14]。张宏教授强调，正是基于减少致病性IgA生成的病因相关研究，目前支持治疗以及减少致病性IgA产生的治疗可帮助临床更早和更好的开始IgA肾病的干预。目前，已有多种靶向APRIL的药物进入临床试验阶段，其中Sibeprenlimab（斯贝利单抗，VIS-649）是最具代表性的药物之一
Sibeprenlimab是IgAN首个单靶点针对APRIL的人源化IgG2单克隆抗体，可结合并阻断APRIL的生物学作用。一项动物实验，将16只IgA 肾病小鼠分为2组，分别给予Sibeprenlimab（每周1次，共4周）和同型控制抗体治疗，结果显示，Sibeprenlimab能显著降低IgA肾病小鼠的血清IgA水平和肾脏免疫沉积物[15]（图4）。上下滑动查看
图4.Sibeprenlimab能显著降低IgA肾病小鼠的血清IgA水平和肾脏免疫沉积物
在临床2b期研究中，Sibeprenlimab表现出良好的疗效和安全性
用药12个月后，患者平均24小时尿蛋白肌酐比显著减少，4mg/kg组患者的平均24小时尿蛋白肌酐比减少58.8%，估算肾小球滤过率（eGFR）水平较安慰剂组有所增加[16]（图5），Sibeprenlimab还能有效降低Gd-IgA1和APRIL水平[16]（图6）。此外，安全性结果显示，Sibeprenlimab安全性良好，未观察到感染风险增加[16]。上下滑动查看
图5. Sibeprenlimab显著降低尿蛋白肌酐比，eGFR水平较安慰剂有所增加
图6.Sibeprenlimab可有效降低Gd-IgA1和APRIL水平
目前，Sibeprenlimab（斯贝利单抗）的III期临床试验正在进行中，旨在探索其在更大的人群中的安全性和有效性。目前中期分析结果已经达到了主要疗效终点，与安慰剂相比，Sibeprenlimab在治疗9个月后显著且具有临床意义地降低了24h 尿蛋白肌酐比值（uPCR），中期分析（IA）结果将于2025年6月的ERA大会公布。
总 结
张教授在演讲最后总结，IgAN一直以来治疗手段有限，但是近年来多项机制研究和靶向药物临床试验取得进展，使其有了更新的治疗药物。
APRIL在IgA肾病发病机制中发挥了核心作用，其水平升高不仅促进了Gd-IgA1的产生，还加速了致病性免疫复合物的形成和系膜沉积。因此，靶向APRIL的药物研发为IgA肾病的治疗提供了新的思路，其中Sibeprenlimab（斯贝利单抗）已经在临床试验中表现出了良好的疗效和安全性。随着对IgA肾病发病机制的深入理解和药物研发的不断进步，相信在不久的将来Sibeprenlimab（斯贝利单抗）作为IgAN有效、安全的治疗方法，将为患者带来更好的预后。参考文献
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来源：医脉通肾内频道一点号1