摘要：基础科学研究所 (IBS) 的研究人员发现，SIRT2 是星形胶质细胞中的一种关键酶，它通过促进过量 GABA 生成（从而损害大脑功能）来导致阿尔茨海默病患者的记忆丧失。他们的发现为选择性抑制有害的 GABA 生成，同时不影响过氧化氢 (H₂O₂) 生成等其他

基础科学研究所 (IBS) 的研究人员发现，SIRT2 是星形胶质细胞中的一种关键酶，它通过促进过量 GABA 生成（从而损害大脑功能）来导致阿尔茨海默病患者的记忆丧失。他们的发现为选择性抑制有害的 GABA 生成，同时不影响过氧化氢 (H₂O₂) 生成等其他有害过程开辟了新的可能性。

SIRT2 是一种之前在星形胶质细胞 GABA 生成中被忽视的酶，它可能对于区分与阿尔茨海默病有关的退行性分子的具体影响至关重要。

英国基础科学研究所 (IBS)的一个研究小组发现，一种此前未知的酶 SIRT2 在阿尔茨海默病相关的记忆丧失中起着关键作用。这项研究由 IBS 认知与社会性研究中心主任 C. Justin LEE 领导，为星形胶质细胞如何通过产生过多的抑制性神经递质 GABA 导致认知能力下降提供了重要见解。

星形胶质细胞曾被认为仅支持神经元，如今被认为是大脑功能的积极参与者。在阿尔茨海默病中，这些细胞会变得反应性强，根据β淀粉样蛋白（Aβ）斑块（该病的一个显著特征）的存在而改变其行为。尽管星形胶质细胞能够清除这些斑块，但这一过程会引发一系列有害的连锁反应。

它们通过自噬吸收斑块（Kim 和 Chun，2024），并通过尿素循环将其分解（Ju 等人，2022）。这种分解会导致 GABA 过量产生，从而抑制大脑活动并导致记忆力下降。同样的过程还会产生过氧化氢 (H2O2)，这是一种有毒的副产物，会加速神经元损伤和神经退行性变。

阿尔茨海默病中的反应性星形胶质细胞通过自噬吸收并分解淀粉样斑块，这会导致尿素循环和腐胺-GABA 生成上调。这会导致 GABA 和毒性 H2O2 生成增加，从而抑制神经元信号传导并导致神经元死亡（左图）。SIRT2 是 GABA 生成途径中的最后一个酶（右图）。抑制 SIRT2 会降低 GABA，从而挽救神经元抑制和记忆丧失，但会继续产生 H2O2，导致神经元死亡。图片来源：英国基础科学研究所

为了了解导致 GABA 过量产生的原因，IBS 团队旨在识别出导致 GABA 过量产生的酶，以便在不干扰其他大脑功能的情况下阻止其负面影响。通过分子分析、显微成像和电生理技术，他们确定 SIRT2 和 ALDH1A1 是导致阿尔茨海默病患者星形胶质细胞中 GABA 水平升高的关键酶。

在AD小鼠模型APP/PS1 TG中，Aβ斑块（PyrPeg；白色）周围的星形胶质细胞（GFAP；洋红色）中SIRT2蛋白（绿色）增加（上图）。SIRT2敲低后AD小鼠的记忆力有所改善（下图）。图片来源：英国基础科学研究所

研究发现，在常用的阿尔茨海默症（AD）小鼠模型以及死后人类阿尔茨海默症患者大脑的星形胶质细胞中，SIRT2 蛋白有所增加。“当我们抑制阿尔茨海默症小鼠星形胶质细胞中 SIRT2 的表达时，我们观察到记忆力部分恢复，GABA 生成减少，”该研究的主要作者、IBS 博士后研究员 Mridula BHALLA 说道：“虽然我们预计 GABA 释放会减少，但我们发现小鼠只有短期工作记忆（Y 型迷宫）恢复，而空间记忆（NPR）没有恢复。这令人兴奋，但也给我们留下了更多疑问。”

SIRT2 参与 GABA 生成的最后一步，而 H2O2 的生成则发生在该过程的早期。因此，即使在缺乏 SIRT2 的情况下，细胞也可能持续产生和释放 H2O2 。“事实上，我们发现抑制 SIRT2 会继续产生 H2O2 ，这表明即使 GABA 生成减少，神经元退化也可能持续，”研究中心主任 C Justin LEE 说道。

腐胺转化为GABA的途径。图片来源：英国基础科学研究所

通过确定 SIRT2 和 ALDH1A1 作为下游靶点，科学家现在可以选择性地抑制 GABA 的产生，而不会影响 H 2 O 2 的水平。这是一个至关重要的突破，因为它使研究人员能够分离 GABA 和 H 2 O 2 的作用，并研究它们在神经退行性疾病中各自的作用。

研究中心主任 C. Justin LEE 强调了这些发现的重要性，并指出：到目前为止，我们一直在AD研究中使用 MAOB 抑制剂，这种抑制剂可以阻断 H 2 O 2 和 GABA 的产生。通过识别 MAOB 下游的 SIRT2 和 ALDH1A1 酶，我们现在可以选择性地抑制GABA的产生，而不会影响 H 2 O 2 ，这将使我们能够深入研究 GABA 和 H 2 O 2 的作用，并研究它们在疾病进展中各自的作用。

虽然 SIRT2 可能不是直接的药物靶点，因为它对神经退行性疾病的影响有限，但这项研究为旨在控制阿尔茨海默病中星形胶质细胞反应性的更精确的治疗策略铺平了道路。

参考文献：“SIRT2 和 ALDH1A1 作为阿尔茨海默病中星形胶质细胞 GABA 生成的关键酶”，作者：Mridula Bhalla、Jinhyeong Joo、Daeun Kim、Jeong Im Shin、Yongmin Mason Park、Yeon Ha Ju、Uiyeol Park、Seonguk Yoo、Seung Jae Hyeon、Hyunbeom Lee、Junghee Lee、Hoon Ryu 和 C. Justin Lee，2025 年 1 月 15 日，《分子神经退行性变》。DOI：10.1186/s13024-024-00788-8

来源：康嘉年華一点号