新型抑制剂！郑州大学/华东师范大学合作发文：可提高肝癌治疗效果的联合治疗策略

摘要：4月27日，郑州大学/华东师范大学研究团队合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“FBL promotes hepatocellular carcinoma tumorigenesis and progression by

【导读】研究结果共同表明，FBL 对肝细胞癌（HCC）癌细胞在体外和体内的生长均有促进作用。

4月27日，郑州大学/华东师范大学研究团队合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“FBL promotes hepatocellular carcinoma tumorigenesis and progression by recruiting YY1 to enhance CAD gene expression”，本研究中，研究人员发现纤维蛋白（FBL），是 HCC 发生发展的重要因素。研究人员通过一系列体外和体内生物学实验来探究 FBL 的潜在机制。FBL 敲低抑制了 HCC 细胞的增殖。研究人员还发现氟达拉滨磷酸盐是 FBL 的一种新型抑制剂，可在体外和体内抑制 HCC 生长。氟达拉滨磷酸盐已被证明可协同增强仑伐替尼的抗肿瘤活性。本研究强调了 FBL-YY1-CAD 轴在肝细胞癌（HCC）中的促癌作用，并确定了磷酸氟达拉滨是 FBL 的一种新型抑制剂。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07684-z#Sec11

背景知识

肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的 90%，仍是一种高度致命的恶性肿瘤。对于晚期 HCC 患者，最初的选择性治疗药物是索拉非尼，它作为标准治疗方案已超过十年。然而，治疗效果远未令人满意，与安慰剂相比，索拉非尼仅能使 HCC 患者的生存期延长 2.8 个月。随着免疫检查点抑制剂联合疗法的出现，晚期 HCC 的治疗发生了转变。尽管取得了进展，但复发性 HCC 的发生率仍然很高，且会进展到无法治愈的晚期阶段。因此，迫切需要在 HCC 中确定新的治疗靶点。目前最常用的 HCC 筛查生物标志物是循环甲胎蛋白（AFP），但在早期 HCC 筛查中的诊断效果并不理想。因此，寻找更准确的 HCC 生物标志物仍然十分紧迫，尤其是用于早期诊断和监测治疗效果。

越来越多的证据表明表观遗传失调有助于肝细胞癌（HCC）的发展和进展。近年来，表观遗传药物得到了广泛研究，其中许多药物目前正在进行血液系统恶性肿瘤的临床试验。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首批表观遗传药物包括 DNA 甲基转移酶（DNMT）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，这些药物正在对肝细胞癌等肿瘤进行实验性测试。然而，尽管在临床前研究中取得了令人鼓舞的结果，但针对表观遗传因素的治疗药物尚未进入 III 期临床试验，原因是担心患者的安全性。对表观遗传改变的详细研究将有助于研究人员确定新的靶点，从而提高早期诊断率和治疗反应率。

FBL在体内外均可促进肝癌细胞增殖

随后，研究人员评估了正常人肝细胞系（HL-7702）和肝细胞癌（HCC）细胞系中 FBL 蛋白和 mRNA 的水平。值得注意的是，HCC 细胞系中的 FBL 表达高于 HL-7702 细胞系。鉴于 Huh-1 和 HCCLM3 细胞系中 FBL 表达水平较高，研究人员随后将分析范围限定在这两个细胞系。为了探究 FBL 在 HCC 增殖中的作用，研究人员利用靶向 FBL 的特异性 shRNA 建立了稳定的 FBL 敲低细胞。shFBL #2 和 shFBL #5 均成功抑制了 Huh-1 和 HCCLM3 细胞系中的 FBL 表达。结果还显示，FBL 敲低细胞的细胞生长和集落形成显著减少。相反，在 HepG2 细胞中过表达 FBL 导致细胞生长增加 57.7%，集落形成增加 71.1%。为了探究 FBL 在体内 HCC 肿瘤生长中的潜在作用，研究人员将 FBL 敲低细胞和对照细胞皮下注射到裸鼠体内。研究结果共同表明，FBL 对肝细胞癌（HCC）癌细胞在体外和体内的生长均有促进作用。