摘要：自抗HER2治疗问世以来，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了显著改善。作为抗HER2靶向治疗的基石，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗贯穿HER2阳性乳腺癌的新辅助、辅助和解救治疗，为诸多患者实现了“早期治愈，晚期可控”的目标。本期“珠联曲合”病例分享栏目特约南方医科大学
导读
自抗HER2治疗问世以来，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了显著改善。作为抗HER2靶向治疗的基石，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗贯穿HER2阳性乳腺癌的新辅助、辅助和解救治疗，为诸多患者实现了“早期治愈，晚期可控”的目标。本期“珠联曲合”病例分享栏目特约南方医科大学南方医院崔光曼医师为大家分享一例HER2阳性转移性乳腺癌诊疗病例，并邀请南方医科大学南方医院陈路嘉教授深入剖析病例。该患者初诊时为乳腺癌伴肝、骨等多发转移，且患者左侧乳房明显隆起，表面皮肤呈暗紫色，乳头周围皮肤可见破溃渗血。患者一线入组临床研究接受曲妥珠单抗联合化疗方案治疗4个周期后，疾病进展（PD）。遂于二线给予曲帕双靶联合化疗方案，患者治疗过程中，乳腺病灶明显迅速缩小，疗效评估为部分缓解（PR），术后病理结果提示患者乳腺局部病灶达到病理完全缓解（pCR）。现患者正在接受曲帕双靶+他莫昔芬维持治疗中，随访至今无复发，患者晚期阶段无进展生存期（PFS）超62个月。病例提供专家
崔光曼 医师
南方医科大学南方医院，医师，博士
广东省医院协会乳腺科管理专业委员会 秘书
广东省基层医药学会中西医结合乳腺病专业委员会 委员
广东省老年保健协会乳腺疾病专业委员会 委员
广东省研究型医院学会微创外科专业委员会 委员
发表SCI论文5篇，其中以第一作者发表SCI论文3篇，单篇影响因子最高14.07参与国家自然科学基金面上项目1项
病例介绍
1 基本信息
患者张**，女，47岁，末次月经46岁。2020年2月27日因“发现左乳肿物半年”入院，患者左乳肿物半年间进行性增大，表面皮肤逐渐变成暗紫色并出现破溃渗血，因经济困难一直未行规范诊治。有“乙肝病毒携带者”病史。
2 相关检查及诊断
查体：左侧乳房明显隆起，表面皮肤呈暗紫色，乳头周围皮肤可见破溃渗血，“橘皮征”阳性，未见“酒窝征”。左乳肿物约15.0cm，质地僵硬，边界欠清，表面不光滑，活动度差。左侧腋窝可扪及肿大淋巴结，约2.0cm，边界尚清，表面光滑。余无异常。
实验室检查：血常规等未见明显异常；乙肝两对半：HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）；乙肝病毒定量处于临界范围。
乳腺彩超：左乳低回声团伴钙化，BI-RADS 5类，该团块周围多发实性低回声团，考虑多发灶性乳腺癌可能；左侧腋窝多发转移性淋巴结可能。
颈胸全腹CT增强扫描：左乳多发占位性病变，考虑为乳腺癌并广泛侵及左乳皮肤、乳头、左侧胸大肌、胸小肌，伴左侧腋窝（最大者3.6cm×2.3cm）、锁骨上下窝、胸骨双侧旁及左侧心膈角区多发淋巴结转移；胸骨柄左侧骨质破坏，考虑骨转移；左侧胸膜增厚并多发结节状突起，考虑胸膜转移；左肺及右肺中、下叶散在多发小结节（较大者约为0.5cm×0.4cm），建议随访排除转移；左侧胸腔积液；肝S2及S8/S1交界区稍低密度影（较大者位于S2内，大小约2.2cm×1.9cm），考虑为肝转移瘤。
全身骨显像：胸骨柄异常浓聚影，结合CT，考虑为骨转移灶。
组织切片会诊意见：左乳肿物活检，浸润性癌；免疫组化：ER（弱+，10%）、PR（弱+，10%）、HER2（3+）、Ki-67（+，约50%）。
临床诊断：左乳浸润性癌（cT4N3M1 Ⅳ期；HER2阳性型[HR阳性]）；肝脏转移瘤；胸骨柄转移；全身多发淋巴结转移；左侧胸膜转移合并胸腔积液；肺转移瘤待排；乙肝病毒携带者。
3 诊疗过程
晚期一线
➢2020年2月至2020年6月，患者入组临床研究（对比重组人HER2单克隆抗体和曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究），接受TH方案（曲妥珠单抗+多西他赛）治疗，同时给予骨改良药物唑来膦酸，以及恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。
2个周期后乳腺病灶缩小较明显，复查CT，疗效评估为疾病稳定（SD）。
4个周期后乳腺病灶出现新发肿物，疗效评估为PD，出组，PFS为4个月。
图1 晚期一线治疗疗效评估
晚期二线
➢2020年6月至2020年11月，患者接受XHP方案（卡培他滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗，继续唑来膦酸及恩替卡韦治疗。
2个周期后乳腺病灶明显迅速缩小，复查CT，疗效评估为PR。
6个周期及8个周期后病灶持续处于PR状态，复查CT提示肝脏病灶亦较前明显缩小（约0.6cm×0.5cm）。
图2 晚期二线原发灶手术前治疗疗效评估
➢2020年11月，行左侧乳腺切除+左侧腋窝淋巴结清扫术。术后病理提示：左侧乳腺癌化疗后，见少量高级别导管内癌，镜下肿瘤最大径0.4cm，未见浸润性癌成分，未见血管、淋巴管内癌栓与神经侵犯，Miller-Payne分级为5级；自检乳腺四周切缘、皮瓣四周切缘、基地切缘均未见癌浸润；左侧腋窝淋巴结未见癌转移（0/5）；免疫组化：ER（弱-中等+，1%），PR（-），HER-2（+，原位癌着色），Ki-67（+，50%）。乳腺局部病灶评估达到pCR。
➢术后接受曲帕双靶方案维持治疗，并加用他莫昔芬治疗。定期复查（最近一次为2025年4月），未见肿瘤复发迹象。二线治疗PFS超58个月。
4 诊疗回顾
图3 诊疗过程图
诊疗分析
病例点评专家
陈路嘉 教授
南方医科大学南方医院乳腺科医疗组长
外科学博士、副主任医师、讲师、住院医师全程导师
广东省医药质量管理协会乳腺病专业委员会副主委兼秘书长
广东省医院协会乳腺科管理专业委员会常务委员兼秘书
广东省基层医药学会乳腺微创重建专业委员会常务委员
广东省研究型医院学会微创外科专业委员会常务委员
广东省基层医药学会中西医结合乳腺病专业委员会常务委员
广东省老年保健协会乳腺疾病专业委员会委员
以第一/通讯在Cancer Treatment Reviews等杂志发表论文10余篇2019年获“白求恩·中青年医生优才培养计划之乳腺肿瘤学科菁英赛”全国总决赛亚军《南方医科大学学报》特约编委
虽然近年来，早筛早诊的普及和影像学技术的进步提高了早期乳腺癌的检出率，但在每年新发病例中，约5%~10%患者在诊断时即有远处转移[1]。对于晚期乳腺癌来说，其治疗目标在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存本病例中，患者初诊时即为HER2阳性转移性乳腺癌，根据当年2020版CSCO BC指南推荐，既往未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者可首选曲帕双靶联合化疗或曲妥珠单抗联合化疗方案。CLEOPATRA研究、PUFFIN研究等研究均提示曲帕双靶较曲妥珠单抗单靶联合化疗可为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来显著的生存改善[2,3]不过患者曾因经济困难一直未行规范诊治，为降低经济负担，该患者入组临床研究，开始接受曲妥珠单抗联合化疗方案治疗。但在治疗4个周期后，患者乳腺病灶出现新发肿物，遂于二线更换为曲帕双靶联合化疗方案。在曲帕双靶治疗仅2个周期后，乳腺病灶明显迅速缩小，达到PR，并在后续治疗中持续处于PR状态。考虑到患者初诊时左侧乳房明显隆起，表面皮肤呈暗紫色，乳头周围皮肤可见破溃渗血，虽经治疗后其症状明显改善，但生活质量仍然较差，因此可考虑进行原发灶手术治疗以提高患者生活质量。
虽然MF-07、TBCRC-013、TATA研究中，局部手术治疗是否可改善患者生存存在争议，但对比三项研究后可发现，其差异的主要原因为患者是否在局部治疗之前接受全身治疗[4]。在既往接受过全身治疗，且治疗有效的情况下，手术治疗不仅可降低肿瘤负荷，还可改善患者生活质量、减轻其心理压力[1,4]。经充分沟通后，患者接受乳腺原发灶手术治疗，值得惊喜的是，术后病理提示，患者乳腺局部病灶达到pCR。后续为进一步延长生存，患者继续接受曲帕双靶维持治疗，并考虑到此前患者穿刺病理中ER、PR均表达10%，同步给予他莫昔芬治疗。目前患者仍在治疗中，且定期随访复查提示，未见肿瘤复发迹象，患者晚期阶段PFS超62个月。回顾患者诊疗过程，虽然患者在后续曲帕双靶联合化疗中获得了原发灶pCR和超58个月PFS的良好疗效，但当年原研曲妥珠单抗、帕妥珠单抗仍为该患者带来了一定的经济负担。现如今，曲帕双靶生物类似药均已成功获批并纳入医保，为患者带来更多治疗选择的同时，降低了整体治疗成本；并且曲妥珠单抗（静脉制剂）也即将纳入集采范围，将进一步为需接受曲妥珠单抗治疗的患者降低经济负担。期待未来更多生物类似药的研发和上市，以及更多利民惠民政策的推出，可让中国乳腺癌患者不再因费用问题而望“药”兴叹，可在“好药用得上、用得起”的情况下，赢得更美明天！
参考文献：
[1] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106.
[2] Swain S M, Miles D, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. The Lancet. Oncology, 2020, 21(4): 519-530.
[3] Xu B, Li W, Zhang Q, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2020, 182(3): 689-697.
[4] Ma L, Mi Y, Cui S, 等. Role of locoregional surgery in patients with de novo stage IV breast cancer: analysis of real-world data from China[J]. Scientific Reports, 2020, 10(1): 18132.
编辑：River
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