摘要：在与癌症这场漫长战役中，研究人员正努力寻找能够精准打击癌细胞、同时尽量减少对正常组织伤害的“智能炸弹”。对于肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），情况尤为复杂，因为不同患者的肿瘤有着不同的基因“面孔”。HER2（人表皮生长因子受体2）基因突变，就是其中一种需

在与癌症这场漫长战役中，研究人员正努力寻找能够精准打击癌细胞、同时尽量减少对正常组织伤害的“智能炸弹”。对于肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），情况尤为复杂，因为不同患者的肿瘤有着不同的基因“面孔”。HER2（人表皮生长因子受体2）基因突变，就是其中一种需要特别关注的“面孔”，它虽然不常见（约占2-4%），却是驱动肿瘤生长的关键“引擎”。

长期以来，针对HER2突变NSCLC的治疗面临着不小的挑战。现有的靶向药物，比如备受瞩目的抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan），虽然带来了疗效，但也常常伴随着严重的副作用，其中最令人担忧的是可能危及生命的间质性肺疾病（ILD）。而一些早期的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），又因为“误伤”其他正常基因（如EGFR），导致严重的皮疹和腹泻，让患者苦不堪言。

我们亟需一种能够精准、高效、且更安全地靶向HER2突变的新武器。好消息来了！4月28日《新英格兰医学杂志》上研究报道“Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer”，一项名为Beamion LUNG-1的临床试验公布了令人振奋的发现。一款全新的口服靶向药物——Zongertinib（BI 1810631），在针对那些已经接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者时，展现出了惊人的疗效和前所未有的安全性！

这项研究不仅仅是带来了高客观缓解率和持久的疾病控制，更突出的是，它在安全性上取得了突破——毒性以低级别为主，尤其是在该研究中，竟然没有报告一例药物相关的间质性肺疾病！这极大地减轻了患者的治疗负担和风险。

锁定“变异怪”HER2：Zongertinib的独门绝技

Zongertinib之所以备受关注，源于它的作用机制。它是一种口服小分子药物，能够不可逆地结合并抑制HER2酪氨酸激酶的活性。与一些“泛”HER抑制剂不同，Zongertinib对HER2具有高度选择性，同时能“放过”EGFR。这个特点至关重要！因为EGFR在正常人体组织中广泛存在，对其过度抑制会导致严重的皮肤毒性（如皮疹）和胃肠道毒性（如腹泻）。通过精准锁定HER2并最小化对EGFR的影响，Zongertinib有望在提高疗效的同时，显著降低EGFR相关的副作用，从而改善患者的生活质量。

揭秘Beamion LUNG-1：一项多队列的探索之旅

Beamion LUNG-1试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT04886804）是一项分阶段进行的全球性临床研究。此次在NEJM上发布的，是Ib期的主要分析数据，聚焦于既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者。研究设计了多个队列，以全面评估Zongertinib在不同患者亚群中的疗效和安全性。本文重点报告了三个关键队列的数据：

队列 1 (Cohort 1): 肿瘤携带位于酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase domain, TKD）突变的患者，且既往接受过全身治疗（不包括HER2靶向ADC）。TKD突变是HER2突变中最常见的类型，约占所有HER2突变的53%。

队列 5 (Cohort 5): 肿瘤携带TKD突变的患者，且既往接受过HER2靶向ADC治疗，主要是德曲妥珠单抗。这个队列旨在评估Zongertinib在ADC耐药患者中的疗效。

队列 3 (Cohort 3): 肿瘤携带非酪氨酸激酶结构域（non-tyrosine kinase domain）突变的患者，这部分突变相对较少见，但其治疗需求未被充分满足。这是一个探索性队列。

在研究初期，队列1的患者被随机分配接受120毫克或240毫克每日一次的Zongertinib剂量。经过中期分析，基于疗效和安全性的最佳平衡，120毫克每日一次被选为推荐剂量。随后入组的所有队列（包括队列5和队列3）的患者都接受了120毫克每日一次的治疗。治疗持续到疾病进展、患者撤回同意或出现不可耐受的毒性。

研究的主要终点是客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），即达到完全缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）的患者比例。队列1和5的ORR由独立的中心盲法评估（blinded independent central review, BICR），队列3由研究者评估。次要终点包括缓解持续时间（Duration of Response, DoR）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。安全性通过不良事件（adverse events, AE）发生率进行评估。

队列1惊艳亮相：超高缓解率和持久疗效

在这个队列中，共纳入了75名既往接受过全身治疗、肿瘤携带HER2 TKD突变的NSCLC患者，他们接受了每日120毫克剂量的Zongertinib治疗。截至2024年11月29日的数据截止日期，这些患者的中位随访时间为11.3个月。

在这75名患者中，经盲法独立中心评估，有71%（53名患者）达到了确认的客观缓解（ORR）。具体来说，有7%（5名患者）达到了完全缓解（CR），64%（48名患者）达到了部分缓解（PR）。这个71%的ORR，与设定的30%基准相比，具有显著的统计学差异（P

更令人惊喜的是，治疗效果非常持久。中位缓解持续时间（DoR）达到了14.1个月（95%置信区间为6.9个月到不可评估），这意味着一旦肿瘤缩小，这种控制效果平均可以维持超过一年。在获得缓解的53名患者中，截至数据截止日期，仍有40%（21名患者）的缓解在持续中。

中位无进展生存期（PFS）达到了12.4个月（95%置信区间为8.2个月到不可评估）。这表明患者在接受Zongertinib治疗后，疾病平均可以控制超过一年而没有进展，这对既往治疗失败的晚期肺癌患者来说，无疑是巨大的进步。

这些数据清晰地展示了Zongertinib在HER2 TKD突变NSCLC患者中的卓越抗肿瘤活性和持久疗效。

“脑转”不再是禁区？突变类型全覆盖？细看队列1亚组数据

Zongertinib的潜力不仅体现在整体数据上，还在多个患者亚组中得到验证：

脑转移（Brain Metastases）：晚期NSCLC患者常常面临脑转移的困扰，这显著影响预后。在队列1的75名患者中，有37%（28名患者）在基线时存在脑转移。在这28名脑转移患者中，经RECIST 1.1标准评估，全身客观缓解率（systemic ORR）达到了64%（18名患者）。更重要的是，在可评估的27名脑转移患者中，经RANO-BM标准评估的颅内客观缓解率（intracranial ORR）达到了41%（11名患者）。这提示Zongertinib可能具有较好的血脑屏障穿透能力，有望成为控制脑转移患者的有效选择。

不同TKD突变亚型：HER2 TKD突变内部也存在多种类型。研究显示，Zongertinib对最常见的A775_G776insYVMA插入突变显示出高达81%（48名患者中39名）的ORR，对P780_Y781insGSP插入突变显示出高达75%（8名患者中6名）的ORR。这表明Zongertinib对多种HER2 TKD突变亚型均有效。

既往治疗线数： 队列1的患者被定义为既往接受过治疗，其中39%的患者接受过至少两种既往全身治疗，这说明这是一群经过多线治疗的患者。Zongertinib在这些重度预处理的患者中仍能取得如此高的缓解率和持久疗效，尤为不易。

这些亚组分析结果进一步增强了Zongertinib广泛应用于HER2 TKD突变NSCLC患者的信心。

挑战ADC耐药，探索非TKD突变：队列5与队列3的初步成功

Zongertinib的探索并未止步于常见的HER2 TKD突变患者，它还勇敢地挑战了更复杂的临床场景：

队列 5 (既往ADC治疗后)：这个队列纳入了31名肿瘤携带HER2 TKD突变且既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者，其中22名曾接受德曲妥珠单抗治疗。这部分患者已经对标准ADC治疗产生了耐药，是临床上的难点。在这31名患者中，经盲法独立中心评估，确认的客观缓解率达到了48%（15名患者），显著高于25%的预设基准（P=0.01）。在既往接受德曲妥珠单抗治疗的22名患者中，ORR也达到了41%（9名患者）。虽然中位DoR（5.3个月）和PFS（6.8个月）数据尚未成熟，但Zongertinib在ADC耐药患者中仍然展现出接近一半的缓解率，这提示Zongertinib可能克服部分ADC耐药机制，为这些患者提供了新的希望。

队列 3 (非TKD突变)： 这个探索性队列纳入了20名肿瘤携带非TKD突变或伴有鳞状组织学特征（即使有TKD突变）的患者，这部分突变类型多样且治疗经验较少。尽管队列规模较小且评估由研究者完成，但仍然有30%（6名患者）的患者达到了确认的客观缓解。这提示Zongertinib对非TKD突变也可能有效，未来需要更深入的研究来确认其在不同非TKD突变亚型中的疗效。

这两个队列的结果表明，Zongertinib的活性可能覆盖HER2突变的广泛谱系，甚至对既往ADC治疗失败的患者仍有疗效，拓展了其潜在的应用人群。

安全性亮点：低级别毒性为主，告别间质性肺疾病！

除了卓越的疗效，Zongertinib在安全性方面也交出了令人满意的答卷。这正是它作为高度选择性HER2抑制剂的一大优势。

在队列1（120毫克剂量，75名患者）中，几乎所有患者（97%，73名）都报告了药物相关的任何级别不良事件，这在靶向治疗中很常见。然而，最重要的是，只有17%（13名患者）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。最常见的3级或更高级别药物相关不良事件是谷丙转氨酶升高（8%，6名患者）和谷草转氨酶升高（5%，4名患者），这些通常是实验室检查异常，且在临床实践中相对易于管理。

与泛HER TKIs常伴随的EGFR相关毒性相比，Zongertinib的表现优异。虽然有56%（42名患者）报告了药物相关的腹泻，但其中48%是1级（轻微），7%是2级，只有1%（1名患者）是3级。药物相关的皮疹发生在33%（25名患者）的患者中，全部为1级（24%）或2级（9%），没有任何3级或更高级别的皮疹报告。这与一些泛HER TKIs高达17%到26%的3级或更高级别腹泻率和高达47%到49%的3级或更高级别皮疹率形成了鲜明对比，显著提升了患者的耐受性。

更重要的是，在所有三个队列（队列1、5、3）中，没有报告任何药物相关的间质性肺疾病（ILD）病例。这对于德曲妥珠单抗等ADC药物而言是主要的严重不良事件，Zongertinib展现出的零ILD发生率，是其安全性的一大亮点，尤其对于既往接受过ADC治疗或本身有肺部基础疾病的患者，可能意味着更高的安全性保障。

因不良事件导致Zongertinib剂量减少的患者比例很低（队列1为7%，5名患者），因不良事件导致永久停药的患者比例更低（队列1为3%，2名患者）。这反映了Zongertinib良好的可管理性。

在队列5（120毫克剂量，31名患者）中，只有1名患者（3%）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。在队列3（120毫克剂量，20名患者）中，有5名患者（25%）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。虽然队列3的3级+AE发生率稍高，可能与队列构成更复杂有关，但总体而言，Zongertinib的安全性谱普遍良好，以低级别不良事件为主。

憧憬未来：Zongertinib，HER2突变肺癌治疗新希望？

这项发表在《新英格兰医学杂志》上的Beamion LUNG-1 Ib期临床试验结果，为既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者带来了新的希望。

研究数据显示，Zongertinib 120毫克每日一次在HER2 TKD突变患者（队列1）中展现了高达71%的确认客观缓解率、长达14.1个月的中位缓解持续时间和12.4个月的中位无进展生存期，这些数据在同类药物中具有竞争力。更重要的是，它在既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者（队列5）中仍有48%的缓解率，并在非TKD突变患者（队列3）中显示出初步活性，同时对伴有脑转移的患者也有疗效。

在安全性方面，Zongertinib的亮点在于低级别不良事件为主，尤其是EGFR相关毒性（如严重腹泻和皮疹）发生率极低，且在所有队列中均未报告药物相关的间质性肺疾病（ILD）。这与其高选择性抑制HER2并保留EGFR的作用机制相符，显著改善了患者的耐受性。

虽然这项研究是开放标签设计，且缺乏直接的对照组，这是早期临床试验的常见局限性。但是，其在既往治疗失败患者中展现出的优异疗效、持久性和良好的安全性，特别是零ILD的发生率，使其在HER2突变NSCLC的治疗格局中具备了独特的优势。

目前，一项全球多中心、随机对照的III期临床试验Beamion LUNG-2（ClinicalTrials.gov编号：NCT06151574）正在进行中，旨在评估Zongertinib作为HER2突变非小细胞肺癌一线治疗方案的疗效和安全性，将其与标准化疗进行比较。这项研究的结果将进一步明确Zongertinib在早期治疗阶段的价值。

总而言之，Zongertinib作为一款新型、高选择性的口服HER2 TKI，在既往治疗的HER2突变NSCLC患者中展现出了强大的抗肿瘤活性、良好的疗效持久性和优异的安全性谱，特别是其较低的EGFR相关毒性和未报告ILD的特点，使其成为未来治疗HER2突变肺癌极具潜力的候选药物。

我们期待后续III期研究的结果，希望Zongertinib能早日惠及更多HER2突变肺癌患者，为他们带来更有效、更安全的治疗选择，点燃生命的新希望！

参考文献

Heymach JV, Ruiter G, Ahn MJ, Girard N, Smit EF, Planchard D, Wu YL, Cho BC, Yamamoto N, Sabari JK, Zhao Y, Tu HY, Yoh K, Nadal E, Sadrolhefazi B, Rohrbacher M, von Wangenheim U, Eigenbrod-Giese S, Zugazagoitia J; Beamion LUNG-1 Investigators. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Apr 28. doi: 10.1056/NEJMoa2503704. Epub ahead of print. PMID: 40293180.

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来源：生物探索一点号1