摘要：Asprosin是一种主要由白色脂肪组织分泌的新型脂肪因子，其可在多种器官及组织中表达，具有促进肝糖合成、抑制胰岛素分泌，刺激食欲以及保护心肌细胞、改善心功能等作用。
2型糖尿病(T2DM)是一种进展性疾病，其特征是由于胰岛素分泌改变、胰岛素抵抗(IR)疾病或两者兼而有之引起的高血糖。
全世界约有1/11的成年人患有糖尿病，其中90%患T2DM。采用世界卫生组织诊断标准，中国成人总糖尿病的加权患病率为11.2%，较前逐步上升。
T2DM作为一种常见的并且对患者生活质量具有严重威胁的慢性疾病,积极探索其发病机制，对于预防其并发症的发生、降低并发症导致的死亡率具有重要意义。
Asprosin是一种主要由白色脂肪组织分泌的新型脂肪因子，其可在多种器官及组织中表达，具有促进肝糖合成、抑制胰岛素分泌，刺激食欲以及保护心肌细胞、改善心功能等作用。
Asprosin的发现
Asprosin是一种禁食诱导的糖原激素，2016年由Romere等人在研究新生儿早衰症的发生机制过程中发现并首次描述了该激素。
新生儿早衰症患者的特点是极度消瘦、脂肪营养不良、低热量消耗和能量消耗，研究人员发现这些患者的凌晨空腹胰岛素(FIns)水平仅为正常人的50%左右，而血糖水平却表现正常。
继而研究者进一步通过实验发现，NPS患者表现出FBN1基因的突变，导致该基因编码的Asprosin水平显著降低。
Asprosin的结构分布及生理功能
Asprosin是一种大小为30kDa的小蛋白分子，它有三个潜在的N-糖基化位点(该蛋白的细菌重组形式为非糖基化，大小为17kDa)，循环浓度在纳摩尔水平。
Asprosin由FBN1基因的两个外显子(第65、66外显子)编码，该基因也编码原纤维蛋白前体。
原纤维蛋白前体经弗林蛋白酶裂解可产生一种含140个氨基酸残基的C末端蛋白片段分子，Asprosin即为该C末端蛋白片段分子。
中枢神经系统和外周器官如肌肉、大脑、肝脏等组织均可合成分泌Asprosin。此外，近期研究发现Asprosin还来源于小叶间条纹管、小叶间管颌下腺和腮腺等唾液分泌相关器官。
而用qPCR法检测不同WT-C57Bl/6小鼠脏器中FBN1mRNA的表达，可观察到白色脂肪组织显示出最高的FBN1mRNA表达，这与RNA-Seq数据集的结果一致。
此外，研究显示3T3-L1脂肪细胞能够产生和分泌Asprosin，而前脂肪细胞C3H10T1/2则不能；且与野生型小鼠相比，脂肪组织基因切除的小鼠(Bscl2-/-小鼠)血浆中的Asprosin水平降低了两倍。
以上发现提示白色脂肪组织是Asprosin的主要来源。与Asprosin的合成分泌相对应，Asprosin的受体在中枢神经系统和外周器官中均有表达,如肝、大脑、骨骼肌，但Asprosin与相应的受体之间的具体作用机制尚不明确。
与经典的负反馈调节方式相同，血糖可作为负反馈回路中Asprosin分泌的负影响因素。
此外，机体的脂肪量、能量摄入的改变(禁食与进食)、性别、运动、及其他脂肪因子(如瘦素、鸢尾素)也可影响Asprosin的分泌。
基础研究和临床研究显示Asprosin具有促进肝糖合成、调节胰岛素分泌，刺激食欲的作用。此外，研究发现Asprosin还与多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病有关。
近年来研究表明Asprosin还具有保护心肌细胞、改善心功能，调节炎症以及促进胰岛β细胞凋亡的作用，提示Asprosin在能量代谢中可能发挥重要作用。
Asprosin与胰岛素抵抗
IR是T2DM重要病理特征之一，现有研究指出Asprosin与IR密切相关。Romere等研究发现在IR状态下，可观察到Asprosin水平升高和高胰岛素血症的代偿模型，但使用特异性抗Asprosin抗体可使上述效应正常化。
研究显示Asprosin还可通过炎症影响骨骼肌胰岛素抵抗。Jung等研究发现Asprosin通过蛋白激酶C-δ/肌浆网钙ATP酶2介导的内质网应激及炎症途径损害肌肉细胞对胰岛素的敏感性，导致骨骼肌IR增强。
研究显示，Asprosin可能通过G蛋白－cAMP－蛋白激酶A信号通路以竞争性饱和的方式与肝脏中的受体结合，刺激肝葡萄糖释放。
此外，Asprosin还可通过OLFR734受体发挥作用，在空腹和肥胖状态下诱导肝脏产生葡萄糖。多项临床研究证实Asprosin与IR密切相关。
Alan等招募了78名多囊卵巢综合征患者和78名年龄匹配和体重指数匹配的对照者，测定受试者的代谢和激素参数及Asprosin水平，结果显示与对照组相比，多囊卵巢综合征患者的循环Asprosin水平升高；Asprosin水平与IR、BMI和游离雄激素指数呈正相关。
另外，有研究发现，在T2DM患者中，研究显示循环Asprosin水平与空腹血糖、TG、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数相关。
Asprosin与胰岛素分泌
多项研究显示Asprosin与胰岛素分泌有关，并可影响胰岛素分泌。
基础研究显示，对正常小鼠进行连续10天的rAsprosin或重组绿色荧光蛋白(rGFP)皮下注射处理后，测量两组小鼠禁食2小时后的血糖和胰岛素水平，结果显示rAsprosin皮下注射组的小鼠血糖升高，同时胰岛素水平出现代偿性升高。
Lee等以rAsprosin处理MIN6细胞和人原代胰岛β细胞，发现其以剂量依赖的方式减少胰岛素的分泌并促进炎症反应、细胞功能障碍和凋亡，并且提高了caspase3的活性。
同时该研究发现，Asprosin诱导炎症反应并促进小鼠胰岛素瘤细胞凋亡的作用主要由TLR4/JNK途径介导。此外，临床研究进一步证实了Asprosin与胰岛素分泌的相关性。
Wang等将受试者分为糖代谢正常、血糖调节受损组以及T2DM组，发现血糖调节受损组Asprosin水平明显升高；相关分析表明Asprosin水平与FPG、HbA1c、TG呈正相关；Asprosin浓度与多项第一阶段胰岛素分泌指标呈负相关。
国内一项研究通过测定不同胰岛素水平下血清Asprosin水平，发现与对照组相比，高胰岛素血症组的血清Asprosin水平显著升高，且糖刺激后其Asprosin调节功能受损；空腹血清Asprosin水平与高胰岛素血症的发生独立相关。
T2DM大血管并发症包括冠心病等多种心血管疾病(CVD)，其病理基础为动脉粥样硬化，CVD是糖尿病患者死亡的主要原因。近年来研究发现，Asprosin与CVD密切相关。
Acara等对不稳定型心绞痛患者进行研究，发现血清Asprosin水平与冠脉造影Syntax评分存在显著正相关，证实Asprosin可作为预测不稳定型心绞痛与急性冠脉综合征患者病情严重程度的生物标志物。
而另一项临床研究，检测了281例行冠状动脉造影术检查的患者的Asprosin水平，发现稳定性心绞痛、急性冠脉综合组患者的Asprosin水平较正常组显著降低，并与冠心病的呈负相关。
在细胞水平上，Zhang等证实Asprosin通过激活ERK1/2和PI3K/AKT通路，上调SOD-2抗氧化酶的表达，抑制自由基的进一步产生，减轻自由基诱导的间充质干细胞损伤和凋亡。
Wen等进一步证明了Asprosin可通过缺氧诱导的凋亡来保护心肌细胞；在临床试验中，该团队证明，与Asprosin水平较低的扩张型心肌病患者相比，Asprosin水平较高的患者发生不良临床结局的风险较低。
进一步研究显示，Asprosin与糖尿病大血管并发症之间也存在较多联系。有研究显示T2DM合并颈动脉粥样硬化组的Asprosin水平显著高于对照组，这与夏虹等研究结果一致。
此外，研究发现，Asprosin与T2DM患者的IR和TC/HDL-C比值相关。上述研究提示均提示Asprosin可能参与动脉粥样硬化疾病的发生、发展。
由于Asprosin与肥胖、葡萄糖和脂质代谢等不利于心血管系统功能的因素有关，因此，在一定程度上，降低血清Asprosin水平有利于T2DM患者的心血管系统。
而在T2DM小鼠模型中，Asprosin可通过抑制心脏微血管内皮细胞内的氧化应激反应，改善T2DM模型小鼠心脏功能。
另有研究显示，Asprosin能够抑制高糖环境下氧化应激介导的心肌细胞凋亡，提示这可能糖尿病心肌病的一种自我保护机制。
需要注意的是，基础与临床研究结论的差异原因暂不明确，这可能需要进一步开展更多的研究证实Asprosin与CVD之间的关联。
近期一项研究评估了新诊断的T2DM患者接受SGLT2抑制剂治疗后血清Asprosin水平的变化，研究人员对实验开始时及治疗24周后结束时的患者的血清Asprosin都进行了测量，结果显示，接受SGLT2抑制剂治疗的患者与安慰剂治疗组相比，血清Asprosin中位数水平显著降低。
研究人员认为这一现象可能与以下原因有关：1.血清Asprosin与糖代谢直接相关，这在以前多项研究已经得到证实。
2.SGLT2抑制剂可以增加白色脂肪组织的利用率，其可能通过增加脂肪组织消耗，从而减少白色脂肪组织分泌的Asprosin的合成和释放。
既往研究表明，SGLT2抑制剂具有独特的降血糖作用和良好的心血管保护作用。因而，SGLT2抑制剂可能通过降低血清Asprosin水平从而保护心血管系统。
该研究间接性可以说明血清Asprosin对心血管系统可能不利，但这一作用尚不清楚，尤其是一些基础研究显示其对心血管系统有利，结论的矛盾性尚需大量实验证实Asprosin是否为心血管系统的保护性因素。
Asprosin与糖尿病大血管并发症密切相关，值得注意的是，Asprosin作为糖尿病大血管并发症的保护性因素或危险性因素尚无明确定论。
上述实验结论的差异可能与实验研究纳入的人群、样本量、检测方法及机体代谢状态不同有关。Asprosin与糖尿病大血管并发症之间的具体关系及相应的机制还需要进一步研究。
来源：Mr刘聊健康
