摘要：2001年美国波士顿大学和北京协和医院的联合研究发现，北京地区60岁以上人群膝关节症状性OA的患病率男性为5.6%，女性为15.0%；放射性OA的患病率男性为21.5%，女性为42.8%。

骨关节炎（OA）是一种常见的关节疾病，以关节软骨损伤、骨赘形成及其他关节结构破坏为特点，最常见于膝关节。

2001年美国波士顿大学和北京协和医院的联合研究发现，北京地区60岁以上人群膝关节症状性OA的患病率男性为5.6%，女性为15.0%；放射性OA的患病率男性为21.5%，女性为42.8%。

近年来有更多的研究认为OA是一种全身性、炎症性、代谢性的关节疾病，研究表明一些炎症因子如白介素-1β（interleulin-1β,IL-1β）、白介素-18（IL-18）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等在OA的发生发展中发挥作用。

另外，肥胖和糖尿病也是OA进展的危险因素。随着社会老龄化的发展，膝OA更是成为老年人群残疾的重要原因之一。

血液中的尿酸（UA）是由尿素介导的嘌呤代谢的终末产物，嘌呤代谢紊乱将导致高尿酸血症（HU），表现为异常升高的血清UA水平。

血液中UA水平的升高（>6.8mg/dL）可引起单钠尿酸盐（MSU）形成结晶并在关节内沉积，从而导致关节急性炎症的发生。

大量的研究表明在滑膜和软骨中沉积的MSU晶体可以刺激巨噬细胞分泌白介素-6（IL-6）、IL-1β、IL-18和TNF-α，同时MSU晶体通过激活炎症小体诱导促炎细胞因子的活化从而影响OA的发生发展。

UA水平、MSU沉积与OA疾病进展及严重性之间的关系尚未明确，但仍有一些研究提示UA水平及MSU沉积与OA的发生发展具有相关性。

Sun等人收集了因髋部或膝OA行关节置换术后的OA患者，通过观察患者血清UA与置换关节对侧或手及腕关节OA发生的关系，发现在髋关节置换术后的OA患者中，血清UA升高可能是手及腕关节OA发生的危险因素。

而与置换关节对侧关节OA的发生无明显相关性，但是在膝关节置换术后的OA患者中均未发现相关性。

Denoble等人发现在膝OA患者中，膝关节滑液中UA水平越高，其关节滑液中的炎症指标（IL-1β、IL-18）越高，且关节滑液中的UA水平与膝OA的骨赘形成及疼痛进展相关，表明关节滑液中的UA可能与膝OA严重程度相关。

近期，Howard等研究了痛风及无症状性HU与膝OA发生及发展之间的相关性，发现和对照组相比，痛风组的膝OA发生率及Kellgren-Lawrence分级更高，且在所有的研究对象中，软骨上有MSU晶体沉积者更有可能患有OA。

研究表明UA升高及MSU沉积可能是OA发生发展的危险因素之一，但目前关于血清UA水平、MSU沉积对关节结构的影响仍然需要进一步研究。

通过临床长时间的观察，急性痛风发作及痛风石形成的关节部位与OA发生部位有相关性。

早在30年前，就有研究提出在绝经后的女性痛风患者中，MSU在手指远端指间关节（DIP）内沉积很大程度上是由于该部位既往长期存在Heberden结节（其为OA的特征性标志）。

关于OA发生部位与UA及MSU沉积之间关系的研究表明：在第一跖趾关节（MTP1）、手DIP及膝关节等部位，急性痛风发作与OA发生有显著性关联。

通过对痛风和无症状性HU患者进行膝关节及MTP1超声检查，发现MSU晶体在关节内沉积与膝OA的发生有关，而且这些晶体主要是沉积在MTP1。

研究显示在调整相关混杂因素后，在MTP1关节、双手DIP关节、中足及膝关节中，急性痛风发作与OA的存在具有显著相关性。

然而另有研究发现不同结论，Bevis等报道在手、膝、足部位的放射性OA与痛风发生之间没有显著相关性，但有痛风发作的患者发生小关节OA的可能性大，而发生大关节OA的可能性较小。

OA是一种可累及整个关节的疾病，骨赘形成、软骨缺损、关节间隙狭窄（JSN）等都可反映OA疾病的进展和严重性，其中骨赘形成和JSN是OA的两种典型放射学特征。

在一项样本量为4685例膝OA患者（2234个女性，2451个男性）、年龄在40-85岁之间的横断面研究中，Ding等人将血清UA水平分为三组。

通过多因素logistic回归分析后，发现在女性患者中，高UA组患者的膝关节骨赘发生率更高，同时HU的发生与膝关节骨赘形成也存在正相关性。

但在男性患者中，血清UA水平及HU的发生与膝关节骨赘形成没有显著相关性；而对于膝关节JSN，无论是男性或女性患者，血清UA水平及HU的发生与膝关节JSN都没有显著相关性。

另有研究提出不同的观点，在一项队列研究中，分别测量无痛风病史的膝OA患者的基线血清UA水平及关节间隙宽度。

其中有27人测量了膝关节滑膜体积，2年后随访患者的关节间隙宽度并计算JSN的程度，发现膝关节JSN程度与血清UA水平存在相关性（r=0.28,P=0.01）。

同时将研究对象分为低UA组（UA

而且研究发现血清UA水平与膝关节滑膜体积是有相关性的（r=0.44，P所以该项研究提出在非痛风的膝OA患者中血清UA水平可以预测未来JSN程度。

并可能成为膝OA疾病进展的生物标记物。关节软骨缺损同样是OA的特征性结构改变，研究发现正常软骨中的软骨细胞需要平衡自噬状态来维持细胞的完整性、功能及存活，软骨细胞的凋亡可能会引起OA软骨退化。

那么尿酸盐的产生和沉积与关节软骨之间的相互作用又是怎样的呢？一方面软骨损伤为MSU的结晶提供了环境。

研究认为OA软骨损伤通常伴随着糖胺聚糖和蛋白聚糖从软骨上脱落至关节滑液中，其中重要的硫酸化的糖胺聚糖之一是硫酸软骨素（,CS）。

滑液中的CS可降低尿酸盐的溶解度，促进MSU晶体的形成。另一方面，沉积在软骨表面的MSU也可导致软骨损伤。

Chhana等人研究MSU晶体对人软骨的影响，通过细胞培养发现MSU晶体可抑制软骨细胞的活力和功能，导致软骨的损害，Muehleman等人也发现MSU晶体沉积和软骨缺损之间具有很强的相关性。

关于MSU导致软骨损伤的机制，Hwang提出MSU可通过激活自噬过程导致软骨细胞死亡。

另有研究指出沉积在软骨表面的MSU晶体可诱发软骨细胞释放基质金属蛋白酶-3（MMP-3）和一氧化氮（NO），进一步分解软骨基质蛋白。

同时MSU晶体可明显增加聚蛋白多糖酶（ADAMTS-4和ADAMTS-5）降解酶的表达，从而减少软骨细胞合成蛋白聚糖，减低软骨细胞活力，导致软骨损伤。

关节软骨损伤促进了MSU晶体的形成，软骨表面沉积的MSU又进一步加重了软骨损伤。

近年来研究发现一些代谢性炎症因子如IL-6、IL-1β、IL-18及TNF-α在OA患者的血清中升高，且这些因子在OA发病中发挥重要作用。

UA可由死亡细胞释放从而造成组织中UA浓度过饱和进而导致MSU沉积，刺激单核细胞及上皮细胞产生细胞因子并参与免疫应答。UA可通过炎症危险信号激活慢性免疫炎症应答。

研究发现UA及MSU晶体参与内部免疫应答的分子机制可能是激活了NALP3炎症小体，导致IL-1β、IL-18活化，并引发关节炎症的急性发作。

动物模型实验同样也证实了通过有选择的降低细胞内或细胞外UA水平，可减少死亡细胞诱发的炎症应答。

2010年，Denoble等人对159例膝OA患者进行了长达3年的随访，发现关节滑液中UA水平和IL-1β、IL-18存在很强的正相关性，且滑液中IL-18较高的患者3年后膝关节骨赘形成增加。

随后Lyngdoh等扩大样本量对6085例参与者血清中UA水平与炎症细胞因子之间的关系进行分析，发现血清UA水平越高，IL-6、TNF-α水平也越高。

在OA发病机制中，血清TNF-α、IL-1β水平增加诱发IL-6和其他细胞因子生成增多，同时IL-1β可刺激软骨细胞分泌MMPs，从而抑制II型胶原的表达导致关节软骨的破坏。

近期Yokose等对痛风和OA的关系进行了系统性综述，提出在OA患者关节内，MSU晶体沉积在关节软骨上，可激活滑膜壁上单核巨噬细胞炎症应答释放IL-1β、TNF-α参与OA的炎症代谢，进一步导致软骨损伤。

上述研究表明UA可作为炎症危险信号，若OA患者关节内有MSU沉积，可通过触发固有免疫系统，促进炎症细胞因子的释放而参与OA的病理过程。

OA是一种异质性疾病，是老年人最常见的疾病之一，其发病机制尚未完全明确。

近年来，国内外很多研究发现尿酸及MSU沉积与OA的发生发展存在相关性，尿酸水平升高、MSU晶体沉积可促进炎症反应并导致OA关节结构改变，同时UA的抗氧化作用是否在OA发生发展中发挥作用尚未发现更多研究。

目前仍有许多相关问题尚待解决，研究尿酸对OA的影响，有可能对OA的发生发展及治疗提供新的线索和方法。关于如何明确尿酸与OA发生发展之间的相互作用，有待我们进一步的深入研究。

来源：Mr王医学科普