什么原因导致类风湿关节炎反复发作？深入分析3种可能

摘要：类风湿关节炎（RA）是一种以关节慢性炎症和系统性免疫紊乱为特征的终身性疾病，目前仍无法根治。现代治疗手段（如甲氨蝶呤、生物制剂、JAK抑制剂）可显著缓解RA症状，但仍有30%~50%的RA患者在疾病缓解后出现复发，可能和以下因素有关。

类风湿关节炎（RA）是一种以关节慢性炎症和系统性免疫紊乱为特征的终身性疾病，目前仍无法根治。现代治疗手段（如甲氨蝶呤、生物制剂、JAK抑制剂）可显著缓解RA症状，但仍有30%~50%的RA患者在疾病缓解后出现复发，可能和以下因素有关。

01 / 免疫细胞的异常活化

①T细胞——RA患者的CD4+T细胞（尤其是Th17细胞）会持续分泌促炎因子（如TNF-α、IL-6），而调节性T细胞（Treg）功能受损，导致免疫耐受失衡。②B细胞——B细胞产生大量自身抗体（如类风湿因子RF、抗CCP抗体），形成免疫复合物沉积于关节滑膜，引发周期性炎症。

02 / 骨髓中的“致病记忆”

研究发现，RA患者的造血干细胞存在表观遗传学改变（如DNA甲基化一次），即使外周炎症控制，骨髓仍可能持续输出致病性免疫细胞，成为复发的“种子”。

正常情况下，免疫系统是保护机体的，遭到细菌、病毒等病原体入侵时才会激活，清除这些“入侵者”。而RA患者的免疫系统发生了紊乱，把关节滑膜当成“入侵者”，展开错误的攻击。这种免疫紊乱机制复杂，到目前也难以纠正。所以类风湿关节炎无法根治，只能将治疗目标降为：疾病缓解或低疾病活动度！

RA为自身免疫性疾病

RA发病是内部遗传因素与外部环境因素相互作用的结果，其发病与发展，多种环境因素参与其中，如果一直受到这些因素的诱导，病情也容易反复。

01 / 感染因素

细菌或病毒感染（如牙龈卟啉单胞菌、EB病毒）可通过分子模拟机制激活交叉反应性T细胞，打破免疫耐受，诱发类风湿关节炎。一项纳入500例RA患者的队列研究显示，上呼吸道感染后3个月内RA复发风险增加2.5倍。可能诱发RA的感染因素包括：

RA发病相关的感染

02 / 应激与情绪波动

心理压力大也可导致RA复发，这是因为心理压力通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）释放糖皮质激素，短期内抑制炎症，但长期应激会导致免疫失调（如NK细胞活性下降）。一项前瞻性研究发现，经历重大生活事件（如亲人离世）的RA患者，6个月内复发率高达43%，显著高于对照组。

03 / 环境暴露

①吸烟——吸烟不仅是RA发病危险因素，还是预后不良因素，可增加类风湿血管炎、间质性肺病等严重并发症风险。香烟中的尼古丁可促进瓜氨酸化蛋白生成，加剧抗CCP抗体介导的炎症。吸烟者RA复发风险是非吸烟者的1.8倍。②空气污染——如PM2.5颗粒可激活NLRP3炎症小体，诱导IL-1β释放，加重滑膜炎。

04 / 饮食与肠道菌群失调

如高糖饮食破坏肠道屏障完整性，高饱和脂肪或反式脂肪饮食激活NLRP3炎症小体，高盐饮食促进Th17细胞分化，都会加重RA的炎症。

RA治疗主要依靠药物治疗，用药不规范或不按时复诊都可导致病情反复。

01 / 自行减药或停药

越1/4的RA患者因为担心药物副作用（如肝毒性、感染风险）会擅自减少DMARDs剂量，从而导致疾病活动度反弹。治疗RA的首选药是甲氨蝶呤，一项全球调查发现，甲氨蝶呤依从性低于80%的患者，一年内复发概率是规律用药者的3.2倍。

RA早期干预非常重要，强烈建议在起病1年内开启规范的抗风湿治疗，是能否避免关节残疾的关键。一定要规范DMARDs治疗，如果担心副作用，正确的做法是规范用药方法和密切监测不良反应，而不是擅自减药或停药。

02 / 未联合改善病情抗风湿药（DMARDs）

DMARDs是治疗RA的“主力”，可延缓RA进展。但有相当一部分RA患者，单用糖皮质激素（如泼尼松）治疗RA，虽能快速控制炎症，但无法抑制关节结构破坏和畸形，且停药后易反弹（复发率高到70%）。

03 / 药物的脱靶效应

如阿达木单抗等生物制剂，长期使用可能诱导抗药抗体（ADA）产生，降低血液浓度，导致疗效衰减，病情出现反复。

类风湿关节炎疾病诊治质控标准及用药规范

注意3个复发的预警信号：

①晨僵时间延长，可能代表滑膜炎加重。②新发关节肿痛，抗CCP抗体滴度上升。③全身疲劳感加重，血红蛋白下降（贫血）。

预防RA复发的4个策略：

①规范用药和动态调整——一经确诊RA，就要立刻开展抗风湿治疗，一线药是传统合成DMARDs（如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、艾拉莫德、羟氯喹等），一线药不达标或预后不良，则需联合二线药治疗，二线药包括生物制剂（依那西普、阿达木单抗、托珠单抗等）和JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼等）。需重视随访，定期复查评估疗效与药物安全，若治疗无效或不耐受，要及时调整治疗方案，必要时更换用药。②控制可逆性诱因——如戒烟、接种流感疫苗、定期牙周检查、采用抗炎饮食、适度运动等，有利于防复发。③心理和社会支持——加深对疾病的了解，减少不必要的焦虑。可加入RA患者互助群，分享治疗及生活经验。与医生充分沟通，提高质量依从性。④其他手段干预——如使用益生菌调整肠道菌群失调、基于基因检测（如HLA-DRB1亚型）制定个性化用药方案、合理使用维生素D等补剂，可能帮助更好地管理RA。