*仅供医学专业人士阅读参考摘要：2024年12月6日-8日，欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO ASIA）年会在新加坡隆重召开。汇聚了全球特别是亚太地区肿瘤学领域的专家和学者，共同交流最新的研究成果和治疗策略，会上公布的一系列研究成果对国际肿瘤学界具有重要的影响。其中，HIMALAYA研究在本次
2024 ESMO ASIA重磅研究数据更新速递。
2024年12月6日-8日，欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO ASIA）年会在新加坡隆重召开。汇聚了全球特别是亚太地区肿瘤学领域的专家和学者，共同交流最新的研究成果和治疗策略，会上公布的一系列研究成果对国际肿瘤学界具有重要的影响。其中，HIMALAYA研究在本次会议上进一步公布了5年总生存（OS）率随访数据和基于基线肝功能的OS结果[1]，引发了与会代表的高度关注和热烈讨论，为晚期肝细胞癌（HCC）患者带来更多的长生存希望。值此盛会之际，“医学界”特邀国际著名临床肿瘤学家、该研究的中国主要研究者（Leading PI）——中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授进行简要点评及解析。HIMALAYA研究：双免联合方案开启肝癌一线治疗新时代
众所周知，肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症死亡的第三大原因[2]。中国肝癌疾病负担位于全球之首，肝癌新发病例及死亡病例分别占到全球的42.5%和41.8%，并且初次确诊时70%以上已为中晚期，药物治疗已成为最主要的治疗手段，总体5年OS率很低，仅仅14.4%[3]。近年来，免疫检查点抑制剂用于中晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）的系统治疗，取得了突破性进展，为患者提供了全新的治疗选择。HIMALAYA研究是全球首个获得阳性结果的双免疫检查点抑制剂联合一线治疗uHCC的Ⅲ期注册临床研究，以高剂量CTLA-4单抗一次应用联合PD-L1单抗持续应用的STRIDE方案，模似“雷管引爆炸药”，成功地开启了HCC一线双免疫治疗新篇章。该项前瞻性、随机对照、开放标签、国际多中心的Ⅲ期临床研究，旨在探索STRIDE方案和度伐利尤单抗单药与索拉非尼在uHCC的有效性和安全性[4]。其主要研究终点为STRIDE方案对比索拉非尼单药治疗的OS。如前所述，该研究创新性地采用了STRIDE方案，即双免新模式，仅使用一次高剂量的CTLA-4抑制剂（曲美木单抗Tremelimumab），以减少其可能的毒性反应，随后使用PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）进行持续治疗，以实现长期的肿瘤控制。通过不同的机制激活并且维持T细胞杀灭肿瘤的免疫反应，以提高治疗效果，并且保持良好的安全性。STRIDE 方案的治疗模式创新为HCC治疗提供了新的视角。图1 HIMALAYA研究设计（引自2022 ASCO GI会议幻灯）
5年OS率翻倍，每5位患者就有1位能活过5年
数据表明入组患者的基线肝功能与晚期HCC免疫治疗的疗效具有显著的相关性，即初始时肝功能较好的患者，更有可能从免疫治疗中获益，并且拥有更长的OS和更好的预后。2024年ESMO ASIA大会口头报告专场上研究协作组进一步公布了HIMALAYA研究的全人群或按照基线ALBI分级[1（评分≤-2.60） vs 2/3（评分＞-2.60至≤-1.39/评分>-1.39）]的亚组的OS、长期幸存者（存活≥48个月）和严重不良事件（SAE）等最新数据[1]。数据截止日期为2024年3月1日。有关结果[1]显示，在全人群中，STRIDE方案组与索拉非尼组的OS风险比（HR）为0.76 (95% CI, 0.65-0.89)，而STRIDE方案组的5年OS率是索拉非尼组的2倍，分别为19.6%和9.4%（率比为2.09）。在ALBI 1级患者中，STRIDE方案组比索拉非尼组的OS具有明显优势（ HR为0.79 ，95% CI：0.63- 0.99)， STRIDE方案组的5年OS率为24.3%，而索拉非尼组仅为13.6%。在ALBI 2/3级患者中，STRIDE方案组比索拉非尼组的OS亦有改变（HR为0.79 ，95% CI：0.63-1.00）， STRIDE方案组的5年OS率为13.7%，而索拉非尼组仅为4.7%。接受STRIDE方案治疗的ALBI 1级和2/3级患者中，分别有57/217例（26.3%）和26/175例（14.9%）的患者为长期幸存者， 而接受索拉非尼治疗的ALBI 1级和2/3级患者中，分别有36/203例（17.7%）和9/186例（4.8%）的患者为长期幸存者。不同ALBI分级亚组中，STRIDE治疗相关的SAE发生率与主要分析相一致，总体安全性与其组成药物的已知安全性一致，整体耐受性良好，在更长时间的随访中并未观察到新的安全性信号。STRIDE方案显示出前所未有的5年OS率，经过长期随访也没有观察到额外的严重安全事件，且无论uHCC患者基线肝功能如何，长期OS获益均优于索拉非尼。这些结果已为uHCC治疗树立了新的标杆——每5例接受STRIDE方案治疗的uHCC患者中就有1例能够活过5年。
全人群与亚组分析：STRIDE方案在uHCC治疗中展现显著疗效与安全性
HIMALAYA研究在2022年ASCO GI会议上首次公布了阳性结果数据，且全文刊登在NEJM Evidence期刊上。结果显示[4]，在全人群中，STRIDE方案组相较索拉非尼组中位OS延长2.6个月（16.4个月 vs 13.8个月），死亡风险降低了22%。2024年ESMO和CSCO年会上更新的数据显示，STRIDE方案组5年OS率相较于索拉非尼组呈现翻倍，分别为19.6% vs 9.4%[5，6]。HIMALAYA研究5年OS数据的进一步公布，不仅对于晚期肝癌患者来说提供了新的治疗希望，也为临床医师选择治疗方案时提供了重要的参考依据，具有重要的实用价值和深远的科学意义。基于HIMALAYA研究结果，STRIDE方案已被美国、欧盟和日本批准用于治疗uHCC患者，并被中国卫生健康委员会、中国临床肿瘤学会（CSCO）以及美国肿瘤综合治疗网络（NCCN）等主持制定的多部国内、外重磅临床实践指南所积极推荐[7-9]。图4 HIMALAYA研究全人群5年OS分析（引自2024 CSCO会议Poster）
除了全人群之外，研究协作组还根据不同的病因、地区和治疗反应等亚组进行了深入分析。研究发现，在不同病因、不同地区及不同肿瘤反应人群中，STRIDE方案组的近期和长期疗效均显著优于索拉非尼组，且3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率普遍低于索拉非尼组。
1）STRIDE方案中HBV相关人群获益最显著，更适合中国人群使用
2022年ESMO会议公布了HIMALAYA研究中HBV、HCV或非病毒性HCC患者接受STRIDE方案、度伐利尤单抗单药与索拉非尼治疗的有效性和安全性[10]。结果显示，无论病因是病毒性的还是非病毒性的，STRIDE方案对uHCC患者均具有临床获益。STRIDE方案相较索拉非尼，在HBV人群中的中位OS风险比（HR）为0.64，在非病毒性人群中的中位OS HR为0.74，均与全人群中的OS HR（0.78）相似。HIMALAYA研究中STRIDE方案，对病毒性和非病毒性HCC患者均具有明显的生存获益。从上述不同病因所致HCC患者的中位OS HR值来看，HBV人群的生存获益最为显著，而中国HCC中70％以上为HBV感染所致，提示STRIDE方案更加适合中国人群。图5 HIMALAYA研究不同病因亚组OS分析（引自2022 ESMO会议Poster）
由于中国及其他亚洲国家是肝癌高发地区，在不同人群亚组分析中，中国人群和其他亚洲人群的生存获益情况尤其值得关注。Journal of Hepatology 杂志在线发表的HIMALAYA研究的亚洲亚组分析结果[11]显示，STRIDE方案组相较索拉非尼组的中位OS延长了4.7个月，分别为16.5个月 vs 11.8个月。2024年CSCO年会上公布的亚洲亚组数据也显示，STRIDE组和索拉非尼组的4年OS率分别为24.6%和11.3%，而5年OS率分别为17.5%和5.2%[6]。此外，亚洲亚组中STRIDE方案组的ORR是索拉非尼组的3倍多（28.2% vs 9.0%）[11]尤为耀眼的是，中国香港和中国台湾患者接受STRIDE方案治疗的中位OS长达29.4个月，是目前已公布的Ⅲ期研究里全中国人群中最高的，STRIDE方案组相较索拉非尼组中位OS延长了10.3个月（29.4个月 vs 19.1个月），显著降低死亡风险56%；STRIDE方案组的3年OS率是索拉非尼组的3倍，分别为49.2% vs 14.8%。此外，中国香港和中国台湾患者STRIDE组的ORR为33.9%（索拉非尼组的ORR仅4.9%），高于全亚洲人群（28.2%）以及全球人群（20.1%），这些结果提示，相较亚洲或全球人群，中国香港和中国台湾患者的生存获益可能更为明显[11]。图6 HIMALAYA研究中国香港和中国台湾人群OS分析（引自Journal of Hepatology）
2024年ESMO年会上公布的HIMALAYA研究中基于肿瘤反应的生存分析结果[6]显示，在达到疾病控制（DC）的患者中，STRIDE方案组5年OS率较索拉非尼组翻倍，分别为28.7% 和12.7%。尤其令人鼓舞的是，接受STRIDE方案治疗且肿瘤缩小≥G2（>25%）的患者中，超过一半的患者5年时仍然存活，其5年OS率高达50.7%。上述数据均显著优于全人群中STRIDE方案组和索拉非尼组相对应的5年OS率（19.6% vs 9.4%）[5，6]。此外，与索拉非尼相比，STRIDE方案组里有更多的患者获得了更深的缓解（肿瘤缩小超过50%以上），且更深的缓解与更长的生存期密切相关。图7 HIMALAYA研究中达到疾病控制的患者的OS分析（引自2024 ESMO会议幻灯）
结论与展望HIMALAYA研究不仅证实了免疫疗法在HCC一线治疗中的重要地位，还开创了新的CTLA-4抑制剂雷管引爆法，即CTLA-4抑制剂（曲美木单抗Tremelimumab）仅需使用一次（引爆），后续应用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（炸药）维持治疗，使用方便，且疗效佳、副反应小，为患者带来了新的曙光！对于临床决策而言，选择个体治疗方案时需要全面考虑，包括有效性、安全性、耐受性以及对生活质量的影响等至关重要。STRIDE方案作为HCC一线治疗的新选择，不仅在疗效上展现出了显著的优势，还在安全性和对肝功能的影响上表现出了良好的特点，能够极大地改善HCC患者的整体生存状况，其独特的作用机制也有利于后续长时间用药。HIMALAYA研究的长期随访数据为HCC治疗提振了信心，同时预示着双免联合治疗在HCC领域的巨大潜力和光明前景。
对于中晚期HCC患者，免疫治疗可以打破肿瘤微环境中的免疫抑制状态，促进免疫细胞的浸润和活化，提高抗肿瘤免疫反应的强度。目前，不可切除HCC一线治疗业已进入免疫联合治疗的时代，度伐利尤单抗作为抗PD-L1单抗，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制作用；而CTLA4抑制剂（曲美木单抗，Tremelimumab）旨在附着并且阻断 CTLA-4，解除对于T 细胞活性的抑制，触发抗肿瘤免疫。已知PD-1/PD-L1和CTLA-4可以通过不同的机制抑制T细胞的活化，因此PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的有机结合可以协同增强T细胞的活化，从而增强免疫应答，优化联合方式、用法和剂量，用于治疗HCC已经展现出十分显著的疗效。未来，进一步探索度伐利尤单抗与靶向药物、化疗、局部治疗（放疗/TACE/HAIC等）等的联合应用，必将极大地促进个体化治疗和综合治疗的发展
调研问题：中国药科大学附属南京天印山医院学术顾问，首席专家
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟 （FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主任委员
参考文献：
[1] Masatoshi Kudo, et al. Five-year overall survival (OS) and OS by baseline liver function from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab (T) plus durvalumab (D) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). 2024 ESMO ASIA 127O.
[2] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].
CA Cancer J Clin, 2024, 74(3): 229-263.
[3] Zeng H, Zheng R, Sun K, et al. Cancer survival statistics in China 2019-2021: a multicenter, population-based study. Journal of the National Cancer Center 2024.
[4] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070.
[5] Rimassa L, et al. Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2024 ESMO 947MO.
[6] 廖家杰, 等. Tremelimumab 联合度伐利尤单抗用于不可切除肝细胞癌3期HIMALAYA 研究全球和亚洲人群 5 年总生存期和基于肿瘤缓解的总生存期数据更新. 2024CSCO.
[7] 中华人民共和国国家卫生健康委员会 . 原发性肝癌诊疗指南(2024年版). 临床肝胆病杂志, 2024, 40(5): 893-9186.
[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO)恶性血液病诊疗指南2024.
[9] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Hepatocellular Carcinoma（Version 1.2024）.
[10] Stephen L. Chan, et al. Impact of viral aetiology in the Phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO. 714P.
[11] Lau G, Abou-Alfa GK, Cheng AL, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the phase III randomised HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 Jul 31:S0168-8278(24)02424-3.
来源：医学界影像频道