摘要：激动剂（GLP-1RA）对糖尿病患者的肾脏结局具有积极影响，但GLP-1RA是否能对其他肾脏疾病提供类似的保护作用仍不清楚。近期，北京大学第一医院肾脏内科团队在Ren Fail.发表了一篇研究成果，为GLP-1RA在糖尿病肾病和IgA肾病发生发展中的潜在保护作

研究已证实胰高血糖素样肽-1受体

过去几十年，慢性肾脏病（CKD）患病率显著上升，成为本世纪死亡和发病的主要原因之一。糖尿病和高血压是CKD的主要病因，也是心血管疾病的重要危险因素，而心血管疾病也是CKD的一个危险因素。随着人们对肾脏、心血管和代谢紊乱之间相互关系的认识不断加深，糖尿病治疗已转向关注“糖、心、肾”的共管模式。

新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已被证明能为糖尿病和非糖尿病CKD（如IgA肾病）患者提供心血管和肾脏保护，从而成为CKD的主要治疗方式之一。另一种新型降糖药胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）也与糖尿病患者CKD进展风险降低以及肾脏结局改善相关，除降糖作用外，GLP-1RA可减轻肾脏的肾小管损伤和炎症，提示其可能成为CKD的有前景的治疗选择。GLP-1RA是否对多种肾脏疾病提供类似的保护作用呢？

北京大学第一医院肾脏内科团队采用两样本孟德尔随机化（MR）分析，以探索GLP-1RA与多种肾脏疾病风险之间的潜在因果关联。GLP-1RA的暴露情况通过GLP1R现有的顺式-表达数量性状基因座（cis-eQTLs）来代表。主要研究结局包括糖尿病肾病、IgA肾病、膜性肾病、肾病综合征、慢性肾脏病、急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎以及肾/输尿管结石的风险评估。将2型糖尿病和体重指数作为阳性对照。此外，进行两阶段网络MR分析（Two-stage network MR analyses），评估炎症蛋白在GLP-1RA与肾脏疾病关系中的中介效应（图1）。

图1.研究设计概述

（A）评估GLP-1RA对肾脏疾病影响的双样本孟德尔随机化流程图

（B）两步孟德尔随机化的框架，评估炎症蛋白在介导GLP-1RA对肾脏疾病的影响中的作用

研究结果

1.遗传工具选择与阳性对照分析

从eQTLGen中选择了六个显著的顺式-表达数量性状基因座单核苷酸多态性（cis-eQTLSNPs）作为GLP-1RA的遗传工具，且每个工具变量（IV）的F统计量均大于20。正如预期，阳性对照分析结果显示，GLP-1RA的使用与2型糖尿病风险降低、体重指数（BMI）下降之间存在显著关联，从而进一步证实了所确定的遗传工具变量的有效性。

2.GLP-1RA对肾脏疾病的影响

GLP-1RA与肾脏疾病风险的两样本MR分析结果见表1。在探索性分析中，基因代理的GLP-1RA与糖尿病肾病风险降低（比值比=0.73，95%CI：0.54~0.97，P=0.032）和IgA肾病风险降低（比值比=0.46，95%CI：0.25~0.84，P=0.011）相关，同时与肾结石和输尿管结石风险升高呈正相关（比值比=1.38，95%CI：1.13~1.67，P=0.001）。

未发现GLP-1RA与膜性肾病、肾病综合征、慢性肾脏病、急性肾小球肾炎和慢性肾小球肾炎风险之间存在显著的遗传关联。

此外，探索性队列和验证性队列的荟萃分析提供了有力证据，表明GLP-1RA对糖尿病肾病（比值比=0.72，95%CI：0.54~0.97，P=0.031）和IgA肾病（比值比=0.58，95%CI：0.36~0.94，P=0.027）具有显著的防护作用，而与肾结石和输尿管结石无关（比值比=1.15，95%CI：0.84~1.59，P=0.366）。

在验证性队列中评估GLP-1RA对糖尿病肾病的影响时检测到了异质性（CochranQ检验的P值

表1. GLP-1RA与肾脏疾病风险的两样本MR分析结果

3.GLP-1RA、循环炎症蛋白与肾脏疾病的中介MR分析

研究评估了GLP-1RA对91种循环炎症蛋白的影响，并确定GLP-1RA与两种蛋白——TNFRSF11B（肿瘤坏死因子受体超家族成员11b）和IL10RB（白细胞介素10受体亚基β）——显著相关；且提示与另外14种蛋白存在关联（图2）。

图2. 显示GLP-1RA对炎症因子影响的森林图

研究人员进一步分析了与GLP-1RA显著相关的16种循环炎症蛋白分别对糖尿病肾病和IgA肾病的影响，发现有两种蛋白的影响方向与主要分析一致且具有显著性。具体而言，结果发现，CSF1（集落刺激因子1）与糖尿病肾病呈负相关（比值比OR=0.75，95%CI：0.57~0.97，P=0.028）；SLAMF1（信号淋巴细胞活化分子家族成员1）与IgA肾病呈正相关（比值比OR=2.34，95%CI：1.35~4.05，P=0.002）。

两阶段网络MR分析表明，CSF1在GLP-1RA对糖尿病肾病的因果关系中没有显著的中介作用（P=0.076，图3A）。然而，GLP-1RA通过SLAMF1对IgA肾病存在间接效应，介导效应占总效应的比例为34.27%（95%CI：1.47%~67.03%，P=0.041）（图3B）。

图3. 两阶段网络MR分析

（A）CSF1在GLP-1RA与糖尿病肾病之间关联中的中介作用；（B）SLAMF1在GLP-1RA与IgA肾病之间关联中的中介作用。

研究结论及意义

本研究探究了基因预测的GLP-1RA与多种肾脏疾病之间的因果关系，同时也探索了循环炎症蛋白在这一关系中所起的中介作用。炎症蛋白信号淋巴细胞激活分子家族成员1（SLAMF1）可能介导了GLP-1RA对IgA肾病的影响，其介导效应占总效应的比例为34.27%。

研究人员指出，近期临床试验的证据显示，GLP-1RA在延缓肾病发展、改善肾脏预后方面具有良好前景，尤其是在2型糖尿病患者中，因此，在本研究中发现GLP-1RA对糖尿病肾病具有显著保护作用并不令人意外。

本研究发现GLP-1RA对IgA肾病也有显著的保护效应。IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，其发病机制中炎症反应起着关键作用。而有研究表明，GLP-1RA除了调节血糖的作用外，还具有抗炎活性，这可能是其治疗作用的一个关键机制。

研究人员利用大规模pQTL炎症蛋白数据进行了中介分析，发现SLAMF1在GLP-1RA与IgA肾病之间具有中介效应。尽管目前尚无文献直接阐明SLAMF1与IgA肾病之间的关系，但已有研究表明其在免疫介导疾病中具有治疗潜力。作为信号淋巴细胞激活分子家族的重要成员，SLAMF1在B细胞及其他免疫细胞的活化和分化中起着关键调控作用。研究显示，SLAMF1单克隆抗体可能通过抑制B细胞活化，为系统性红斑狼疮患者提供一种有前景的治疗方案。此外，也有证据表明，SLAMF1可能通过抑制TLR介导的信号通路，从而削弱促炎反应，考虑到TLR通路的激活对B细胞增殖及其产生致病性IgA抗体具有重要影响，本研究为GLP-1RA在IgA肾病治疗中的潜在应用提供了理论依据。

值得注意的是，GLP-1RA可能增加肾结石和输尿管结石的风险，尽管荟萃分析的结果与本“探索性”分析结果并不一致，但一项基于FDA不良事件报告系统数据库的研究，以及一项美国大型糖尿病患者队列研究均提示，在临床应用GLP-1RA时，仍需考虑到肾结石风险。

本研究是第一项通过MR分析全面研究GLP-1RA、循环炎症蛋白与常见肾脏疾病风险之间因果关系的研究。未来的研究，一方面需要优先考虑多样化的遗传资源以进行针对性验证，例如评估GLP-1RA与某些特定肾脏疾病（如局灶节段性肾小球硬化）之间的关联、针对亚洲人群特异性的GLP1R遗传数据或IgA肾病的GWAS数据集进行分析；另一方面需要进一步开展临床试验来证实本研究的发现。

来源：Ren Fail. 2025 Dec;47(1):2478488.

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。仅供HCP观看。

来源：医脉通肾内频道一点号1