摘要：1。这是由解放军总医院江泽飞教授和浙江省肿瘤医院王晓稼教授共同牵头的一项多中心研究，系LY01005（戈舍瑞林微球）治疗激素受体阳性（HR+）乳腺癌的注册性III期临床试验，系统评估了其与诺雷得（戈舍瑞林植入剂）在绝经前HR+乳腺癌辅助治疗中的疗效与安全性。结
前言
1。这是由解放军总医院江泽飞教授和浙江省肿瘤医院王晓稼教授共同牵头的一项多中心研究，系LY01005（戈舍瑞林微球）治疗激素受体阳性（HR+）乳腺癌的注册性III期临床试验，系统评估了其与诺雷得（戈舍瑞林植入剂）在绝经前HR+乳腺癌辅助治疗中的疗效与安全性。结果表明戈舍瑞林微球与戈舍瑞林植入剂在维持患者雌二醇水平在绝经后状态方面具有相似疗效，提示在改良剂型的同时，实现同等卵巢抑制作用。研究背景
GnRH激动剂是绝经前HR+乳腺癌患者进行卵巢功能抑制（OFS）治疗的标准方案之一。戈舍瑞林植入剂在乳腺癌治疗中有充足的循证医学证据，临床应用广泛。戈舍瑞林微球是我国自主研发的戈舍瑞林新剂型，前列腺癌患者的Ⅲ期研究结果显示其疗效与植入剂相当，但在乳腺癌人群中尚缺乏临床证据。本研究首次在中国绝经前HR+乳腺癌患者中比较戈舍瑞林微球与植入剂的疗效和安全性，为微球剂型在乳腺癌OFS治疗中的临床应用提供重要数据支持。
研究方法
这是一项前瞻性、随机、对照、开放、非劣效、多中心研究，入组人群为绝经前、接受过乳腺癌相关手术，且经研究者判断适合使用研究药物联合他莫昔芬治疗的患者。患者以1∶1的比例随机接受戈舍瑞林微球或戈舍瑞林植入剂治疗，每28 d 1次，共给药3次。研究期间所有患者均接受他莫昔芬（20 mg/d 口服）治疗。
主要疗效指标为给药第29天至第85天血清雌二醇（E2）维持在绝经后水平（≤30 pg/ml）的患者比例。次要疗效指标包括给药12周期间E2、促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）较基线的变化，并进行药代动力学（PK）、药效动力学（PD）分析。
图1 研究流程：E2为雌二醇；LH为促黄体生成素; FSH为促卵泡生成素；PD为药物效应动力学；PK为药代动力学
研究结果
2020年10月至2021年11月期间，中国34家研究中心共入组188例术后绝经前HR+乳腺癌患者，其中植入剂组和微球组分别94例。两组之间人口统计学和基线疾病特征差异无统计学意义。
主要疗效指标：基于FAS，戈舍瑞林微球组及戈舍瑞林植入剂组第29天至第85天E2维持在绝经后水平（≤30pg/ml）的患者比例分别为93.1%（95% CI：85.2%～96.9%）及86.3%（95% CI：76.9%～92.0%），两组累积概率的率差为6.8%（95% CI：−2.3%～15.9%），率差的95% CI下限不低于−10%，达到非劣效标准。
图2 激素受体阳性乳腺癌患者给药第29天至第85天E2维持在绝经后水平（≤30 pg/ml）的Kaplan-Meier 曲线
在化疗和非化疗亚组中，戈舍瑞林微球组及戈舍瑞林植入剂组第29天至第85天E2维持绝经后水平（≤30 pg/ml）的比例分别为92.5%及85.6%，两组累积概率的率差为6.9%（95% CI：−4.9%～18.7%）；非化疗患者中两组E2维持绝经后水平（≤30 pg/ml）的比例分别为94.1%及87.5%，两组累积概率的率差为6.7%（95% CI：−7.5%～20.8%）。＜45岁组的E2维持绝经后水平（≤30 pg/ml）的比例分别为92.8%及84.3%，两组累积概率的率差8.5%（95%CI：−2.1%～19.1%）（图3）；≥45岁组的E2维持绝经后水平（≤30 pg/ml）的比例均为94.4%，两组累积概率的率差为0.0%（95% CI：−15.0%～15.0%），各亚组人群中微球组与植入剂组趋势一致。
图3. ＜45岁患者第29至85天E2抑制维持率
次要疗效：基于FAS，戈舍瑞林微球组和植入剂组给药后血清E2、LH和FSH至第2次给药前（第29天给药前）均较基线显著下降，两组降至相似浓度水平，之后维持该浓度水平至第85天（图4）。两组第29天给药前至第85天血清E2、LH、FSH与基线相比变化相当（E2：89.34%～90.23%和82.11%～85.02%、LH：88.89%～95.52%和89.70%～97.02%、FSH：75.36%～80.85%和73.07%～80.24%）。
图4 激素受体阳性乳腺癌患者给药第29天至第85天E2和LH及FSH平均值（标准差）-时间曲线图
PK和PD：戈舍瑞林微球组共有9例患者随机分配至PK/PD亚组。
患者首次给药后，血浆中戈舍瑞林在1.0h左右出现第1个峰值，之后戈舍瑞林从微球中缓慢释放，血药浓度较平稳，在给药后18 d左右达峰。首次给药后28 d，血浆戈舍瑞林浓度与第3次给药后28 d浓度水平相当，说明重复给药后无明显药物蓄积。
患者血清E2在首次给药后开始下降，第3天后略有升高，约第7天达峰，峰浓度均值低于基线水平（图5）。随后又开始下降，于第13天左右达到绝经后水平（E2≤30pg/ml），之后维持在该浓度水平至研究结束。
注：灰色虚线表示E2最低定量下限=19.02pg/ml，蓝色虚线表示E2绝经后水平=30pg/ml
图5 PK/PD亚组平均E2浓度（标准差）-时间曲线图-首次给药后（PD数据集）
安全性：戈舍瑞林微球组和植入剂组治疗期间不良反应事件（TEAEs）发生率分别为46.2%和37.2%，以1-2级轻中度为主，未观察到新的安全性风险信号。研究中戈舍瑞林微球组未发生注射部位不良反应，戈舍瑞林植入剂组有1例患者发生注射部位出血1次。
专家点评
中国乳腺癌患者的中位诊断年龄较年轻，约60%的患者在诊断时为绝经前状态2。GnRH激动剂是绝经前HR+乳腺癌患者进行卵巢功能抑制治疗的标准方案之一。ASTTRA研究确立了戈舍瑞林在绝经前HR+乳腺癌患者早期辅助治疗中的重要地位3戈舍瑞林微球是采用第二代微球技术的2.2类创新药物，微球是药物长效释放的重要剂型，可实现药物平稳、长效释放。临床前研究中，戈舍瑞林微球组血药浓度平稳，持续至28天；而第28天时，戈舍瑞林植入剂组的血药浓度无法检测到；在雄性大鼠中，单次给药后第24–35天，戈舍瑞林微球组的睾酮水平明显低于同剂量植入剂组5。本研究中，我们观察到患者第29天至第85天维持E2在绝经后水平（≤30 pg/mL）的比例相似，达到了非劣效标准。年轻乳腺癌患者卵巢功能活跃，多因素分析显示，年轻是发生卵巢逃逸的独立风险因素6。本研究的亚组分析中，＜45岁组的E2维持绝经后水平（≤30 pg/mL）的比例分别为92.8%及84.3%，两组累积概率的率差为8.5%，提示＜45岁乳腺癌患者可能是戈舍瑞林微球潜在优势人群。微球主要为粒径1–250 μm的球体，相较于植入剂型16G针头（外径1.6 mm）的皮下注射，戈舍瑞林微球实现细针（21G针头，外径0.8 mm）肌肉注射，可为患者带来更好的注射体验，提高患者依从性。在本研究中，戈舍瑞林微球组未发生注射部位AE，而植入剂组有患者经历注射部位AE，提示戈舍瑞林微球在注射部位不良反应方面可能具有更优的安全性。
该研究的发表为戈舍瑞林微球在绝经前乳腺癌治疗中的临床应用提供了有力的循证依据，同时该药物已纳入国家医保目录，为绝经前乳腺癌患者提供了新的、较高可及性的卵巢功能抑制治疗选择。
点评专家
- 邵喜英教授 -
浙江省肿瘤医院乳腺内科
医学博士 主任医师 硕士生导师 国家二级心理咨询师
院“1022”人才培养第二层次
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会秘书兼青年委员会副主任委员
浙江省数理医学会乳腺诊疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家组成员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专委会常务委员
浙江省免疫学会专委会委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会委员、秘书
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员
中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员
长江学术带乳腺联盟委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员
浙江省数理医学肿瘤精准诊治专业委员会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员
浙江省自然科学基金评审专家
广东省自然科学基金评审专家
广东省高层次人才评审专家
- 王晓稼教授 -
博士、博士生导师
浙江省肿瘤医院院乳腺内科主任医师（二级）、教授；
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中国民族卫生协会卫生健康技术推广专家委员会副主任委员兼乳腺推广组组长
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
主持国家重点研发计划国际合作专项、国家自然科学基金、浙江省重大科技专项、浙江省重点研发计划、浙江省自然科学基金、省部共建项目等20余项；获得省厅级奖励4项，发表论文200余篇、其中SCI论文100余篇，主编 (译）专著10余部；发明专利10余项，培养博硕士研究生40余名，博士后5名。2007年美国宾夕法尼亚大学访问学者，第五届人民名医●卓越建树（2022年度）。
参考文献
1. 邵喜英, 张清媛, 牛钊峰, 等. LY01005和诺雷得治疗绝经前乳腺癌的多中心随机对照Ⅲ期临床研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(4): 335-344.
2. Fan L, Strasser-Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. 2014;15(7):e279–e289.
3. Kim HA, Lee WW, Lee KH, et al. Ovarian suppression with triptorelin or goserelin plus tamoxifen or exemestane in young women with hormone receptor-positive early breast cancer: Korean Breast Cancer Society Study (ASTTRA). J Clin Oncol. 2020;38(5):434–443.
4. Slamon, Dennis J et al. “Rationale and trial design of NATALEE: a Phase III trial of adjuvant ribociclib + endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2- early breast cancer.” Therapeutic advances in medical oncology vol. 15 17588359231178125. 29 May. 2023. .
5. Mao YT, Jin J, Wu ZJ, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of goserelin acetate sustained-release microspheres. Front Pharmacol. 2023;14:1125255.
6. Burns E, Tran A, Bardia A, et al. Risk factors for ovarian function recovery after ovarian suppression in premenopausal women with HR+ breast cancer. Oncologist. 2021;26(6):e936–e942.
审校：Squid
排版：Squid
执行：Aurora
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来源：医脉通肿瘤科