【Science子刊】糖尿病肾病新靶点：耶鲁大学发现肾脏Angptl4的重要作用！

摘要：血管生成素样4（ANGPTL4）是一种参与脂蛋白代谢的关键蛋白，具有多种作用。Angptl4与糖尿病肾病之间存在关联，但这种关联尚未得到很好的研究。

【导读】血管生成素样4（ANGPTL4）是一种参与脂蛋白代谢的关键蛋白，具有多种作用。Angptl4与糖尿病肾病之间存在关联，但这种关联尚未得到很好的研究。

2024年12月4日，美国耶鲁大学医学院Julie E. Goodwin教授团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Renal Angptl4 is a key fibrogenic molecule in progressive diabetic kidney disease”的研究论文。团队的研究表明，荚膜细胞和肾小管特异性ANGPTL4都是糖尿病肾脏纤维化的关键分子。团队证明了一种靶向药物疗法的实用性，这种疗法能特异性抑制肾脏中Angptl4基因的表达，保护糖尿病肾脏免受蛋白尿和纤维化的影响。

关于糖尿病肾病

约有1/3的糖尿病患者会患上糖尿病肾病（DKD），这是导致终末期肾病的主要原因。肾脏纤维化是DKD的最终后果。肾脏纤维化和心血管疾病是糖尿病肾病的两个关键组成部分，但两者之间的分子通路并不十分清楚。最近一项关于人类肾脏空间转录组学的研究，确定了4种不同的细胞微环境：肾小球、免疫、肾小管和纤维化，并提供了人类肾脏和纤维化过程的全面空间解析分子路线图，证明了细胞特异性在纤维化发展过程中的重要性。

已有研究表明，损伤上皮细胞中脂肪酸氧化（FAO）的抑制参与了纤维化的发展，而损伤内皮细胞中异常的糖酵解也有助于间质激活过程。这种代谢转换是了解纤维化程序的关键。这项研究揭示了荚膜细胞和肾小管特异性Angptl4在DKD发病机制中的关键作用。靶向抑制肾脏特异性Angptl4，是治疗DKD的一个很有前景的治疗方案。

通过缺乏Angptl4进行代谢重编程，可预防DKD

与非糖尿病对照组相比，糖尿病对照组小鼠肾脏中的脂质沉积和总胆固醇增加，三磷酸腺苷（ATP）水平降低。相反，与糖尿病对照组小鼠的肾脏相比，糖尿病 Angplt4-/- 小鼠的肾脏中脂质沉积和总胆固醇减少，ATP 水平升高。与糖尿病同系对照组相比，Angplt4-/-小鼠肾脏中脂肪酸合成酶（FASN）mRNA表达下调。此外，与非糖尿病小鼠的细胞类型相比，糖尿病小鼠肾小管、内皮细胞和荚膜细胞中的FAO明显受到抑制。与糖尿病对照组小鼠相比，糖尿病Angplt4-/-小鼠的肾小管、内皮细胞和荚膜细胞的FAO水平升高，这表明Angptl4在糖尿病肾脏FAO的调节中起着关键作用。

通过缺乏Angptl4进行代谢重编程，可预防DKD。

肾脏特异性Angptl4 ASO，可改善糖尿病小鼠的纤维化表型

人类基因研究数据表明，Angptl4基因座的功能缺失突变与2型糖尿病和心血管疾病风险的降低有关。治疗后，非糖尿病小鼠和糖尿病小鼠的Angptl4 mRNA均受到明显抑制。Angptl4 ASO对两组小鼠的体重、血糖或血压均无影响。然而，Angptl4 ASO能显著降低糖尿病小鼠的肾脏重量和ACR。Angptl4 ASO在非糖尿病对照组小鼠中未引起显著变化，但在糖尿病小鼠中引起纤维化、胶原沉积和肾小球硬化显著减少，表明Angptl4 ASO改善了肾脏表型。

肾脏特异性ASO治疗，可预防DKD。

总结

1. Angptl4在DKD中的作用：研究表明，肾脏中的Angptl4是糖尿病肾病（DKD）纤维化过程中的关键分子，特别是在肾小管和荚膜细胞中。

2. 纤维化与间质代谢转变的联系：研究结果证明了肾小管和荚膜细胞中的纤维化与间质代谢转变是如何联系在一起的。

3. Angptl4对肾脏纤维化的影响：Angptl4缺乏的小鼠糖尿病肾脏纤维化、蛋白尿、促炎细胞因子，以及肾小管和内皮细胞间质活化均受到抑制。

4. Angptl4作为治疗靶点：肾脏Angptl4是治疗DKD的介质和潜在治疗靶点，尽管其在调节全身脂质和葡萄糖代谢中的明确作用尚未完全阐明。

5. Angptl4与蛋白尿的关系：Angptl4有两种表达形式，低糖苷酰化形式与蛋白尿有关。N-乙酰-d-甘露糖胺治疗可将低氨酰化形式转化为氨酰化形式，从而抑制蛋白尿。

6. Angptl4对代谢平衡的影响：Angptl4对新生脂肪生成（DNL）有显著影响，其缺乏可降低脂质负荷，恢复线粒体结构和功能，并恢复脂肪酸氧化（FAO）。

7. Angptl4与炎症和免疫反应：Angptl4缺乏可以减少mtDNA的释放和STING激活，下调糖尿病促炎细胞因子的表达，恢复线粒体平衡。

8. 肾脏特异性Angptl4 ASO的治疗潜力：肾脏特异性Angptl4 ASO能够逆转DKD的纤维化表型，改善蛋白尿，而不影响体重、血糖或血压。

参考资料：

1.M. C. Thomas, M. Brownlee, K. Susztak, K. Sharma, K. A. Jandeleit-Dahm, S. Zoungas, P. Rossing, P.-H. Groop, M. E. Cooper, Diabetic kidney disease. Nat. Rev. Dis. Primers. 1, 15018 (2015).

2.L. Gnudi, R. J. M. Coward, D. A. Long, Diabetic nephropathy: Perspective on novel molecular mechanisms. Trends Endocrinol. Metab. 27, 820–830 (2016).

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