摘要：过去十年，以PD-1–PD-L1免疫检查点轴为核心的免疫治疗策略，彻底改写了众多实体瘤的治疗格局。然而，胃肠道肿瘤患者却难以从中获得显著益处，尤其是IV期结直肠癌，至今仍被视为近乎无法攻克的医学难题。因此，如何拓宽免疫治疗的获益人群，破解现有免疫检查点抑制剂的
过去十年，以PD-1–PD-L1免疫检查点轴为核心的免疫治疗策略，彻底改写了众多实体瘤的治疗格局。然而，胃肠道肿瘤患者却难以从中获得显著益处，尤其是IV期结直肠癌，至今仍被视为近乎无法攻克的医学难题。因此，如何拓宽免疫治疗的获益人群，破解现有免疫检查点抑制剂的耐药困境，已然成为全球肿瘤学界亟待攻克的"世纪难题"。
就在生命与病魔激烈博弈的关键时刻，美国明尼苏达大学近期开展的一项开创性首次人体临床试验，为这一困境带来了新的突破方向。该研究借助CRISPR/Cas9基因编辑技术，探索增强免疫系统对抗晚期胃肠道癌症的创新路径。其研究成果不仅登上了权威学术期刊《柳叶刀・肿瘤学》，还在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上以专题口头报告的形式惊艳亮相。
试验数据显示，这项技术展现出良好的安全性与显著的潜在疗效，更在晚期患者体内释放出惊人的抗癌潜力！作为实验室创新成果向临床转化的首次尝试，它为晚期癌症患者的治疗带来了全新希望。通过精准抑制细胞内免疫检查点CISH，研究团队成功开辟出一条前所未有的抗癌通路——这不仅是CISH基因干扰技术，提升抗肿瘤免疫能力的首次临床实证，更是向传统免疫疗法局限发起的革命性挑战！它如同一把金钥匙，正在解锁实体肿瘤治疗的全新维度，引领癌症治疗领域迈向新的里程碑！
▲截图源自“THE LANCET”
一、抗癌里程碑！CRISPR-TIL疗法强势登场，开辟“不依赖PD-L1”新赛道，助结直肠癌患者完全缓解超2年
《柳叶刀》及2025年美国癌症研究协会（AACR）年会重磅报道的这项I期人体临床试验（NCT04426669），为晚期癌症治疗领域带来重大突破。该试验纳入12例晚期转移性结直肠癌患者，通过输注经CRISPR/Cas9技术敲除CISH基因的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），系统评估这一创新疗法在转移性胃肠道上皮癌中的安全性与抗肿瘤活性。
作为E3连接酶SOCS家族的关键成员，CISH编码的细胞因子诱导SH2蛋白，是极具潜力的新型细胞内免疫检查点靶点。此次研究大胆探索CISH基因破坏能否催生一类突破传统限制、具备泛癌治疗活性的免疫检查点——其作用机制不依赖肿瘤表面PD-L1表达，为攻克免疫耐药难题开辟全新路径。
研究中，12名患者在接受非清髓性淋巴细胞耗竭化疗后，输注经基因编辑的TIL，并辅以高剂量IL-2治疗。中位随访时间为129天（范围：15–283）。
▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
结果显示：在入组的12例晚期转移性结直肠癌患者中，50%（6例）于治疗第28天实现病情稳定（SD），其中4例（33%）将稳定状态持续至56天。面对这群经多线治疗、临床预后极差的患者，中位无进展生存期（PFS）达到57天（范围：25-156天，详见下图A），中位总生存期（OS）更是长达129天（范围：46-290天，详见下图C）。在安全性方面，治疗全程未出现高级别细胞因子释放综合征或神经毒性，不良反应主要局限于化疗及IL-2的常规效应。
这些数据不仅突破了传统疗法的预期，更直观印证了CISH抑制策略对治疗手段匮乏的患者群体，具备显著且独特的临床价值，为晚期癌症治疗带来全新希望。
尤其令人瞩目的是，一位患有微卫星不稳定性高（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）且对化疗和抗 PDI/CTLA-4 联合治疗均耐药的患者，在TIL细胞治疗后，实现了持续时间超过24个月的持久完全缓解（CR），为晚期癌症治疗提供了极具价值的临床范例。
二、TIL细胞：隐藏在肿瘤组织里的“抗癌特种兵”，别让“超级抗癌武器”变医疗垃圾！
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TIL）堪称人体抗癌的“精锐部队”——这些天然驻扎在肿瘤组织内的免疫细胞，在与癌细胞长期对抗中，进化出精准识别肿瘤抗原的独特能力，如同“活体雷达”般锁定癌细胞。然而，在肿瘤微环境的免疫抑制下，多数TIL会逐渐耗竭失活。因此，现代医学通过特殊技术将存活的高活性TIL从肿瘤组织中“解救”出来：经体外筛选后，利用细胞培养技术将其扩增数万倍，最终形成一支训练有素的“抗癌军团”，回输患者体内清除残留癌细胞。
其实，早在1988年，TIL疗法便已开启临床探索。但令人惋惜的是，99%的肿瘤患者并不知晓，自己手术切除的肿瘤组织中，竟蕴藏着如此强大的抗癌力量。目前，多数患者术后仅留存少量肿瘤组织用于病理诊断，其余大部分被当作医疗废物丢弃，导致宝贵的TIL资源白白流失。
更值得警惕的是，随着肿瘤进展，TIL数量会持续减少；术后放疗、化疗等辅助治疗，也可能误伤体内免疫细胞。因此，把握获取TIL的黄金时机至关重要。
▼三种过继细胞疗法（TIL细胞、CAR-T、TCR-T）的比较
▲数据源自“Cancer Immunol Immunother”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总
三、TIL细胞疗法在实体瘤领域放大招，横扫宫颈癌、肺癌、黑色素瘤
早在1988年，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法便开启了临床探索之旅，在转移性黑色素瘤治疗中一举斩获60%的客观缓解率（ORR），惊艳医学界。历经多年发展，如今TIL疗法已成功拓展至肺癌、宫颈癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、乳腺癌等多个实体瘤治疗领域，成为癌症治疗的重要突破方向。
（一）TIL联合同步放化疗，晚期宫颈癌总生存期超2年
在众多成功案例中，TIL联合同步放化疗治疗晚期宫颈癌的成果尤为瞩目。《临床研究杂志》发表的Ⅰ期临床研究（NCT04443296），为局部晚期宫颈癌患者带来了新的希望。该研究纳入27例III-IV期宫颈癌患者，平均年龄56岁（42-70岁），其中24例为鳞状细胞癌（SCC），3例为腺癌（AC）。
结果显示：全部入组患者的中位无进展生存期（PFS）长达23个月，中位总生存期（OS）更是长达25个月。截至2022年3月1日的末次随访，接受TIL输注的12例患者中，75%（9例）实现了1个或多个肿瘤的完全消退，疾病控制时间持续9-22个月。
▲图源“J Clin Invest”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
其中，5例患者（编号2、4、22、23、26）在同步放化疗联合TIL输注3个月后，肿瘤便完全消失，达到完全缓解（CR）；另有5例患者（编号10、11、18、19、25）在治疗3个月时肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解（PR）。
值得一提的是，其中患者11和19在后续2-5个月内进一步实现完全缓解（CR），用数据证明了TIL疗法的强大抗癌潜力（详见下图）。
（二）全球首款TIL疗法Lifileucel为PD-1 耐药肺癌患者点亮希望，近半数患者病情稳定，1例达完全缓解！
Lifileucel作为全球首款获批上市的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，率先在经PD-1阻断抗体治疗后进展的不可切除或转移性黑色素瘤领域崭露头角。如今，其在癌症治疗版图上持续开疆拓土，最新研究证实，该疗法在转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的治疗中同样展现出强大潜力。
《Cancer Discovery》杂志公布的2期临床数据令人振奋，Lifileucel为免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者带来新希望。这项研究纳入28例中位年龄61岁（40-74岁）的患者，他们此前均接受过多线治疗，包括抗PD-1/PD-L1抗体（中位治疗线数2，范围1-6），治疗难度较高。
结果显示：Lifileucel TIL细胞治疗后，客观缓解率（ORR）达21.4%（6/28），近八成患者（79.2%，19例）实现肿瘤负荷显著降低（以目标病变的SOD衡量）；部分缓解率（PR）达17.9%（5/28），42.9%（12/28）的患者病情稳定（SD）。尤为值得关注的是，1例患者（患者3B-02）更是实现了完全缓解（CR）。
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其中一位41岁IV期粘液性肺腺癌男性患者的治疗数据格外亮眼。该患者携带KRASG12D突变，肿瘤突变负荷（TMB）仅为3.3mut/Mb，且PD-L1表达为0%，属于传统免疫治疗获益极低的人群。然而在接受Lifileucel治疗12周后，依据RECISTv1.1标准评估，其部分缓解（PR）率竟高达81%（详见下图）。这一突破性成果，充分彰显了Lifileucel疗法超越传统免疫治疗局限的强大实力。
▼该患者接受TIL治疗前、治疗后6周的CT扫描对比
（三）TIL疗法“超长待机”创佳绩，黑色素瘤五年生存率高达29%，多位患者实现长期生存
《临床癌症研究》发布的一项针对转移性黑色素瘤的重磅研究，为癌症治疗领域带来新突破。该研究纳入93例可测量的转移性黑色素瘤患者，在接受淋巴细胞清除预备方案后，接受自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）联合白细胞介素-2（IL-2）治疗，中位随访时间长达62个月，以充分验证疗法的长期疗效。
研究结果令人瞩目：全部入组患者的客观缓解率（ORR）高达56%（52/93），其中完全缓解（CR）率达22%。进一步分析3个不同治疗组（单独化疗准备方案、联合2Gy放疗、联合12Gy放疗）发现，客观缓解率（ORR）分别为49%、52%和72%，完全缓解率（CR）依次为12%、20%和40%，提示更高剂量放疗联合治疗显著提升疗效。尤为惊艳的是，19例患者在接受TIL治疗3年后仍维持完全缓解状态，且在37-82个月内持续保持肿瘤完全消退。
长期生存数据同样亮眼：全体患者5年生存率达29%，不受既往治疗史影响。除19例完全缓解患者实现长期生存外，另有8例患者生存期超过3年，其中6例维持长期部分缓解，4例通过手术成功清除残留病灶。
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下图显示了一位完全缓解（CR）患者的代表性影像对比图，直观展现治疗前后的显著变化，为TIL联合疗法的临床价值提供了有力佐证。
▼一例完全缓解患者TIL细胞治疗前后的代表性影像图
四、小编寄语
TIL细胞疗法具有将癌症自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，是隐藏在患者体内的最强抗癌军团。如今这款抗癌黑科技经过30多年的发展，终于从基础研究阶段，走向了临床！值得欣慰的是，近年来我国紧随美国的脚步，多家生物公司纷纷加入TIL产品的研发大军中，并有多款产品正式获批开展临床研究，主要针对非小细胞肺癌、乳腺癌、胆管癌、宫颈癌、食道癌、卵巢癌等多款实体瘤。
五、参考资料
[1]Lou E,et al.Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial[J]. The Lancet Oncology, 2025.
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00083-X/abstract
[2]Rosenberg S A,et al.Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy[J]. Clinical cancer research, 2011, 17(13): 4550-4557.
[3]Matsueda S,et al.Recent clinical researches and technological development in TIL therapy. Cancer Immunol Immunother. 2024 Sep 12;73(11):232.
来源：全球肿瘤医生网
