哈尔滨医科大学新成果：肺癌治疗“双剑合璧”，骨转移与耐药难题迎刃而解

摘要：5月6日，哈尔滨医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Therapeutic efficacy of TMTP1-modified EVs in overcoming bone metastasis and im

【导读】具有 PIK3CA 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）在治疗方面面临重大挑战，因为其骨转移增强且对免疫检查点抑制剂具有耐药性。

5月6日，哈尔滨医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Therapeutic efficacy of TMTP1-modified EVs in overcoming bone metastasis and immune resistance in PIK3CA mutant NSCLC”，本研究旨在探究肿瘤靶向癌症干细胞来源的细胞外囊泡（TMTP1-TSRP-EVs）在重塑非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤微环境及逆转免疫检查点耐药性方面的功效。体外和体内分析表明，TMTP1-TSRP-EVs 能显著抑制肿瘤生长，降低 PD-L1 表达，并增强 CD8+T 细胞浸润，有效逆转免疫抑制性微环境。此外，体内模型证实，本方法不仅能抑制骨转移，还能通过调节关键免疫标志物的表达，克服对免疫检查点抑制剂的原发性耐药性。这些发现表明，靶向递送 TMTP1-TSRP 外泌体可能为治疗 PIK3CA 突变型非小细胞肺癌提供一种新的治疗策略，通过直接靶向肿瘤耐药和转移的分子发病机制，相比传统疗法具有显著优势。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的重要原因，其发病率和死亡率都很高。近期研究强调了肿瘤微环境（TME）在肿瘤的起始、进展以及对治疗产生耐药性方面所起的关键作用。肿瘤微环境由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和血管等多种成分组成。这些成分通过复杂的信号网络相互作用，从而调节肿瘤的生长和扩散。特别是免疫微环境的改变对肿瘤的免疫逃逸以及对治疗的耐药性有着显著影响。尽管传统的癌症疗法主要针对肿瘤细胞，但新兴的研究表明，调节肿瘤微环境能够显著提高治疗效果。因此，靶向肿瘤微环境的研究已成为癌症研究的一个重要方向。

TMTP1-TSRP 外泌体重塑肿瘤微环境并抑制非小细胞肺癌 PI3K 突变型骨转移

在本研究中，研究人员进行了免疫组化分析，以评估 TMTP1-TSRP-EVs 对小鼠肿瘤微环境的影响。结果表明，与 EVs 组和 TMTP1-EVs 组相比，TSRP + DIR 组、TSRP-EVs 组和 TMTP1-TSRP-EVs 组中 CD8+ T 细胞和 M1 巨噬细胞的浸润水平显著增加。相反，M2 巨噬细胞的浸润水平显著降低。此外，与 TSRP + DIR 组和 TSRP-EVs 组相比，TMTP1-TSRP-EVs 组中 CD8+ T 细胞和 M1 巨噬细胞的富集程度更高，而 M2 巨噬细胞的浸润更弱。TMTP1-TSRP-EVs 通过增强 M1 巨噬细胞和 CD8+ T 细胞的浸润以及减少 M2 巨噬细胞的浸润来重塑肿瘤微环境。这种重塑增强了抗肿瘤免疫反应，并为肿瘤治疗提供了新的治疗思路。

此外，与 EVs 组和 TMTP1-EVs 组相比，TSRP + DIR 组、TSRP-EVs 组和 TMTP1-TSRP-EVs 组的小鼠在靠近骨的肿瘤组织中 PI3K、Akt 和 mTOR 的磷酸化水平显著降低。这抑制了肿瘤细胞的骨转移并减轻了骨损伤。值得注意的是，TMTP1-TSRP-EVs 组的通路激活水平最低，从而对骨转移的抑制作用最为显著。

H&E 染色分析，未发现明显的病理变化。这表明 TMTP1-TSRP 外泌体具有良好的生物相容性，对机体无明显毒性。总之，TMTP1-TSRP 外泌体有可能重塑肿瘤微环境，预防非小细胞肺癌 PI3K 突变型骨转移，并对抗原发性免疫检查点耐药。