Cell背靠背 | IL-17的神经调控作用

摘要：免疫细胞通过产生多种可溶性因子，包括炎性和抗炎性细胞因子，来发挥不同功能【1】。病原体和危险信号可以诱导免疫细胞产生细胞因子【2】。细胞因子与其同源亲和受体相结合，就会通过JAK-STAT/IRF或核NF-kB途径级联激活一系列下游信号【3】。然而，细胞因子受

撰文 | 我的闺蜜老红帽

免疫细胞通过产生多种可溶性因子，包括炎性和抗炎性细胞因子，来发挥不同功能【1】。病原体和危险信号可以诱导免疫细胞产生细胞因子【2】。细胞因子与其同源亲和受体相结合，就会通过JAK-STAT/IRF或核NF-kB途径级联激活一系列下游信号【3】。然而，细胞因子受体是否在免疫和非免疫细胞中普遍表达，以及细胞因子受体的时空表达规律，仍旧不甚清晰。因此，描述细胞因子受体的表达和功能对于理解细胞因子在介导免疫反应中的作用至关重要。

白细胞介素-17（IL-17）家族主要来源于淋巴细胞【4-7】。IL-17家族中研究最广泛的成员是IL-17A，它的主要功能是（1）抵御细菌和真菌感染；（2）参与自身免疫病发生发展；（3）参与胚胎发育期间的大脑发育；（4）促进神经损伤后的感觉神经元再生；（5）影响小鼠认知和焦虑等行为。

在小鼠和人类中，IL-17家族由6个配体（IL-17A-IL-17F）和5个IL-17受体亚基（IL-17RA - IL-17RE）组成。每个IL-17配体通过参与由两种不同类型的IL-17R亚基组成的多聚受体复合物来传递信号。例如，IL-17A和IL-17F通过IL-17RA和IL-17RC组成的受体复合物进行信号传递，而IL-17E与IL-17RA和IL-17RB相互作用，介导下游功能。

有报道指出，IL-17A与焦虑和社交障碍相关，并且大脑初级体感皮质颗粒异常区（primary somatosensory cortex dysgranular zone，简称S1DZ）的神经元表达IL-17RA。S1DZ的神经活动增强与社交缺陷和重复行为具有相关性，然而，其他IL-17R亚基是否与之相关；IL-17A是否直接作用于S1DZ神经元，还是需要其他细胞因子的参与才能发挥作用，这些还有待确定。另外，IL-17A水平异常诱导行为异常的潜在机制也不清楚。

近日，来自美国哈佛医学院Jun R. Huh研究组和MIT的Gloria B. Choi研究组Cell在上发表了背靠背文章Brain-wide mapping of immune receptors uncovers a neuromodulatory role of interleukin-17E and the receptor IL-17RB和Inflammatory and anti-inflammatory cytokines bidirectionally modulate amygdala circuits regulating anxiety，就上述问题进行了深入探讨。

Jun R. Huh研究组的工作重点在于建立了IL-17全脑表达图谱，从而总结其时空调控规律。具体来说，为了确定其他IL-17R亚基是否在大脑中表达，该研究组使用同源重组或CRISPR-Cas9技术，生成了在IL-17R亚基Il-17ra、Il-17rb、Il-17rc、Il-17rd和Il-17re启动子控制下表达Cre的小鼠品系，并通过注射病毒以驱动神经元细胞中Cre依赖性EGFP 表达。该研究组发现，不同的IL-17R亚基在大脑中表现出不同的空间表达模式。

接下来，该研究组整合转录组学分析和遗传方法，发现IL-17R不同亚基的表达具有大脑区域特异性和皮层特异性，且可以作为定义不同的神经元亚群的标签。此外，这些数据还表明是IL-17RB，而不是IL-17RC，可以与IL-17RA形成异源二聚体。

最后，该研究组关注行为异常的具体机制。发现S1DZ神经元在稳态条件下表达IL-17E，IL-17A可以促进皮层中IL-17E的产生；而IL-17E可以与IL-17RA-IL-17RB复合物结合，作用于S1DZ，从而缓解行为异常。

而Gloria B. Choi研究组的工作重点在于解析IL-17这一细胞因子的神经调控功能本身。该研究组采用啮齿动物银屑病模型，发现使用靶向IL-17RA的中和抗体阻断外周IL-17A信号传导，可减轻银屑病样症状，但也导致血清IL-17A水平升高。该研究组还发现，上调的IL-17A可以通过基底外侧杏仁核中表达IL-17RA的神经元（IL17RABLA），导致焦虑行为。无论是化学发生激活IL-17RABLA神经元，还是利用重组IL-17A激活IL-17RA信号，都足以诱导焦虑表型。该研究组还发现IL17RABLA神经元也表达抗炎细胞因子IL-10的同源受体，其对神经元兴奋性和行为的影响与IL-17A和IL-17C相反。

综上所述，Jun R. Huh 研究组和Gloria B. Choi研究组的背靠背文章系统解析了IL-17的神经调控作用。Jun R. Huh 研究组通过绘制鼠脑IL-17受体图谱，揭示了在S1DZ中，IL-17A通过上调皮层IL-17E水平，促使其与IL-17RA-IL-17RB复合物结合，从而调控神经元活动。而Gloria B. Choi研究组展示了在杏仁核中，IL-17调节焦虑情绪的具体机制，即IL-17A/IL-17C作用于IL17RABLA神经元，诱导焦虑表型，而IL-10/IL-10RA信号则起相反作用。

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