摘要：聚焦血液领域临床实战，直击诊疗核心难点!【通例协作】栏目以“真实世界病例”为切入点，精选复杂、疑难、罕见病例，通过「完整诊疗路径还原+多维度专家深度解谜」模式，为临床医生打造沉浸式学习场景。

本期，医脉通带来一篇由上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授、沈容医师分享的一例从毛细胞性白血病到B幼淋巴细胞白血病病例，以飨读者。

病例回顾

主诉

男性，62岁，尿频、尿急、尿痛伴发热、乏力1个月余。

病史摘要

现病史

患者于2017年1月25日无明显诱因下出现尿频、尿急、尿痛，伴发热、乏力，最高达38.4℃，无寒战、腹痛腹胀、恶心呕吐、胸闷心悸等不适，遂至上海市某医院泌尿外科急诊就诊。1月25日血常规示白细胞35.04×10⁹/L， N�.0%，N31.5×10⁹/L， CRP300.85mg/L。给予莫西沙星等抗炎补液对症处理，6天后患者自觉症状有所好转，体温恢复至正常。1月31日复查血常规示白细胞22.78×10⁹/L， N%.0%， N5.7×10⁹/L， L7.7×10⁹/L。因白细胞数增高，中性粒细胞百分比下降，淋巴细胞数升高，转至血液科就诊。

2017年2月13日外院骨髓报告示：骨髓增生明显活跃，异常淋巴样细胞百分比38%。细胞大，大小不一，核大，圆形，核染色质细致，核仁清晰，细胞质较多，淡蓝色，无颗粒，细胞边缘不规则，边缘处蓝色或深蓝色，有的有短绒毛状突起。粒系：中性粒细胞比例减低。红系：比例较减低，以中幼红细胞为主。巨核系：增生活跃，全片产板型巨核细胞13只，血小板可见。外周血片：异常淋巴样细胞比例69%,形态同骨髓。免疫表型：CD20(+)， CD19(+)， CD23(+)， cCD9a(+)， CD11c(+)， DR(+)， sIgM(+)， CD25(-)， CD103(-)， T细胞CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8均阴性。组化：酸性磷酸酶染色(-)。诊断及意见建议：结合细胞形态、化学染色、免疫表型及临床(脾肿大),考虑毛细胞白血病变异型。同日骨髓穿刺病理示骨小梁旁见小灶异型淋巴细胞[CD20(+)],粒系中性粒细胞比例减低，红系以中幼阶段为主，巨核细胞全片可见约10个，考虑B细胞非霍奇金淋巴瘤/白血病累及骨髓。免疫组化结果：瘤细胞CD20(+), Pax-5(+), CD19(-), CD10(+/-), CD3(-), PGM-1(单核细胞+), MPO(粒系+)。特殊染色结果：网染(+++), PAS(+),Masson(+), Fe染色(-)。FISH示基因p53(17p13.1)、RBI(13ql4)、13q14.3/13q34(D13S319/13q34)基因缺失，未检测到12号染色体数目异常及ATM基因缺失。RT-PCR融合基因筛查示融合基因BCR-ABL1、TEL-ABL、MLL-AF9、E2A-PBX1、E2A-HLF、MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-ENL、MLL-AFlq、MLL-AF1p、TEL-AML1、TLS-ERG、SLE-TAL1、TEL-PDGFRB均阴性。追问病史，患者诉两年以来时感乏力，劳动后明显，为明确诊治，转入我院。

患者自发病以来神清，精神可，胃纳佳，睡眠不佳，夜尿2次，大便3次/天，近1个月体重下降1.5kg,自述3年前体检发现脾肿大，未予以重视及处理。

既往史

有高血压病史多年，服用非洛地平缓释片1片qd,现控制于120/80 mmHg左右。有糖尿病病史多年，自测血糖空腹7.0mmol/L左右，现服用格列齐特1片qd。有前列腺增生病史多年，间断服用前列倍喜6片bid,排尿顺畅。有血脂偏高病史，具体数值不详，自服瑞舒伐他汀每晚1片(qn),现控制血脂在正常范围。左耳听力明显下降1年，未处理。否认肝炎、结核等传染病史，预防接种史随社会，否认输血史。2008年行阑尾切除术。否认食物、药物过敏史。

个人史

患者出生、生长于原籍，否认疫区、疫水接触史，于烟草公司做销售工作20余年，现已退休，否认毒物接触史，工作时吸烟1包/天，退休后3～5支/天，否认嗜酒。

婚育史

已婚已育，配偶及子女体健。

家族史

否认家族性疾病及相关肿瘤病史。

入院体检

体温37.0℃,脉搏84次/分，呼吸16次/分，血压116/83mmHg。神清，精神可，查体配合，自主体位，步入病房，无贫血貌。皮肤、黏膜未及黄染，无瘀点、瘀斑，无贫血貌。全身浅表淋巴结未及肿大。两肺呼吸音清，未及明显干、湿啰音，心律齐，未及病理性杂音，腹软无压痛、反跳痛，脾肋下3指，肝肋下未及，双下肢无水肿，神经系统体征未见异常。

辅助检查

血常规：见表10-1。

表10-1 患者血常规结果

生化：尿素7.3mmol/L↑(参考值2.5～7.1mmol/L)，甘油三酯2.18mmol/L↑(参考值0.56～1.70 mmol/L)，HDL-C0.67mmol/L↓(参考值0.8～1.80 mmol/L)，载脂蛋白AI0.96g/L↓(参考值1.06～1.88g/L)，LDH 232IU/L↑(参考值98～192IU/L)。

免疫指标：IgG 1230 mg/dl, IgA 118mg/dl, IgM 69mg/dl, IgE

病毒学检查：乙肝病毒表面抗原0.000 IU/ml(-)、乙肝病毒表面抗体2.25mIU/ml(-)、乙肝病毒e抗原0.293(-)、乙肝病毒e抗体1.22(-)、乙肝病毒核心抗体3.53 S/CO(+)↑(参考值

腹部及浅表淋巴结B超(2017-03-09):肝、胰、肾未见异常，脾形态肿大，厚度约67mm,长径187mm,肋下长68mm,双侧腹股沟、双侧锁骨上、双侧腋窝、双侧腹股沟未见明显异常肿大淋巴结。

PET/CT(2017-03-06):①脾肿大；②胆囊结石；③前列腺钙化；④全身其余部位目前未见明显异常高代谢病灶。

骨髓涂片检查(2017-02-13):外院骨髓报告。特征描述：骨髓增生明显活跃。异常淋巴样细胞38%。细胞形态：细胞大，大小不一，核大，圆，椭圆，核染色质细致，核仁清晰，细胞质较多，淡蓝色，无颗粒，细胞边缘不规则，边缘处蓝色或深蓝色，有的有短绒毛状突起。酸性磷酸酶染色(-)。粒系：中性粒细胞比例减低。红系：比例较减低，以中幼红细胞为主。巨核系：增生活跃，全片产板型巨核细胞13只，血小板可见。外周血：异常淋巴样细胞69%,形态同骨髓。诊断及意见建议：结合细胞形态、化学染色、免疫表型及临床(脾肿大),考虑毛细胞白血病变异型。增生极度活跃，淋巴细胞系统占32.5%,原幼淋巴细胞占10.5%。(2017-03-03)本院骨髓报告。骨髓增生活跃，粒红比正常。髓片及外周血片，幼淋巴样细胞比例分别占47%及67%,该类细胞胞体圆形，核圆。染色质呈粗条索状，核仁大而清晰，细胞质蓝量丰富。PAS:(-)73%;(±)14%;(+)11%;(++)2%。粒系增生减低，嗜酸性粒细胞可见。AKP积分：17分/50N.C.。红系增生尚活跃，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞形态大小尚可。巨系增生尚活跃，以颗粒型巨核细胞为主，血小板散在可见。诊断意见：结合病史及细胞形态，倾向幼淋巴细胞白血病可能。

骨髓流式细胞免疫分型：(2017-02-13)外院外周血免疫表型检测试验报告。淋巴细胞免疫表型：B细胞CD20(+)，CD23(+)，CD19(+)，CD11c(+)，DR(+)，cCD79a(+)，sIgM(+)，clgM(-)成熟B淋巴细胞占有核细胞总数38.3%，表型为CD19(+)，CD5(-)，CD10(-)，ZAP70(+)。骨髓免疫表型：CD20(+)，CD19(+)，CD23(+)，cCD9a(+)，CD11c(+)，DR(+)，sIgM(+)， CD25(-)，CD103(-)，T细胞CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8均阴性。(2017-03-03)本院骨髓流式细胞学：①CD45/SS散点图中，R1区域中的细胞CD45强表达SS低(疑为淋巴细胞),约占78.7%。②R1区域中CD19+:87%,该群细胞FS比正常B淋巴细胞大，SS略高，CD45强表达，以CD19(+)细胞设门。免疫表型特征：CD5(-), CD20(st), CD23(+), CD22(st), CD10(-), FMC7(+), CD79b(+), CD19(+), CD45(st), k轻链限制性表达。③以所有有核细胞设门，未见异常浆细胞群体。

骨髓病理：(2017-02-13)外院骨髓穿刺病理示骨小梁旁见小灶异型淋巴细胞[CD20(+)],粒系中性粒细胞比例减低，红系以中幼阶段为主，巨核细胞全片可见约10个，考虑B细胞非霍奇金淋巴瘤/白血病累及骨髓。(2017-03-03)本院骨髓活检“骨髓活检”造血与脂肪组织之比50%:50%;粒红比为3:1，粒系(N)，Alip(-)，红系(N)，热点(-)，巨核(N)，网状(-)，未见肯定的肿瘤成分。免疫组化：髓腔内细胞CD3(少数+)，CD5(少数+)，CD20(散在+)，CD79a(散在+)，CD25(-)，CD23(-)，DBA4.4(-)，CD61(巨核系+)，CD235a(红系+)，MPO(粒系+)，CD10(-)，Cyclin D1(-)。BRAF基因：阴性。

基因检测：(2017-02-10)外院FISH示基因p53(17p13.1)、RBI(13q14)、13q14.3/13q34 (D13S319/13q34)基因缺失，未检测到12号染色体数目异常及ATM基因缺失。实时RT-PCR融合基因筛查：融合基因BCR-ABL1、TEL-ABL、MLL-AF9、E2APBX1、E2A-HLF、MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-ENL、MLL-AF1q、MLL-AF1p、TEL-AML1、TLS-ERG、SLE-TAL1、TEL-PDGFRB均阴性。

初步诊断

B幼淋巴细胞白血病，2型糖尿病，高血压病。

治疗与转归

该患者最终诊断为B幼淋巴细胞白血病转化。治疗方面，2017年3～6月期间，共予4周期单药利妥昔单抗的化疗，具体用药为利妥昔单抗700 mg,患者WBC下降不明显。并定期监测乙肝HBV-DNA及乙肝核心抗体等指标。至2017年6月3日复查骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，粒红比减低，粒、红、巨三系均增生活跃，粒系伴核右移，巨系以颗粒型巨核细胞为主(图10-1),髓片中可见幼淋巴细胞1%。结合MRD检测，流式细胞学提示MRD

图10-1治疗前(2017-03-03)骨髓涂片(A)和治疗后(2017-06-03)骨髓涂片(B)

最终诊断

B幼淋巴细胞白血病转化，2型糖尿病，高血压病。

讨论与分析

1.临床诊治疑难点

(1)该患者为什么会诊断为毛细胞白血病?该病有何特点?

(2)B幼淋巴细胞白血病的临床特点和诊断依据?需要和哪些疾病鉴别?

(3)怎样治疗?预后如何?

2.该患者为什么会诊断为毛细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)?该病有何特点?

主要原因是2017年2月13日骨髓中见到细胞有短绒毛状突起，并且结合患者有明显的脾肿大。所以外院考虑HCL。其临床特点及鉴别要点如下。

(1)临床表现：大多数HCL患者有乏力、虚弱等表现，很多患者除外脾脏肿大外，可能出现多系细胞减少，部分患者出现肝脏肿大、淋巴结肿大和机会性感染。尤其是，反复感染和血细胞减少、继发于自身免疫性疾病是HCL常见的临床表现，均与患者症状不符合。

(2)细胞学及免疫表型：99%以上的HCL患者通过骨髓活检证实有毛细胞骨髓浸润，其典型的病理特征是毛细胞弥漫性浸润，毛细胞核由细胞质晕包绕，外观呈“蜂窝”状，单个细胞呈现出典型的“煎蛋”样形态学特征，而本例患者表现出的恶性淋巴细胞，核质比相对于毛细胞更低，没有典型的细胞学表现。典型的毛细胞白血病免疫表型CD5(-)、CD10(-)、CD11c(+)(bright)、CD20(+)(bright)、CD22(+)(bright)、CD25(+)(bright)、CD103(+)、CD123(+)(bright)、cyclin D1(+)、annexin A1(+)。该患者外院未查CD103免疫表型，我院查CD103(-),可基本排除HCL。

(3)关键基因突变：近来的研究发现，部分HCL患者存在BRAFV600E突变，而其他B细胞恶性肿瘤不存在该突变，可作为鉴别诊断的标记之一。该患者BRAF基因阴性，也可作为鉴别诊断的依据。

(4)HCL变异型：HCL变异型与HCL的临床表现和生物学行为以及治疗方式均存在一定差异，在WHO分型中，其被认为是不同于经典HCL的一种独立的分型。如HCL变异型均为CD25(-)、annexin A1(-),不存在BRAF V600E突变，常常会有单核细胞不减少、白细胞计数升高等表现，可以与HCL相鉴别，结合此患者，CD103阴性可以鉴别。

此病例在外院被误诊为毛细胞白血病变异型，主要是结合了细胞形态、化学染色、免疫表型及临床(脾肿大)的考虑。图10-2及图10-3分别展示了典型毛细胞和变异型毛细胞的细胞形态表现。

图10-2典型毛细胞的细胞形态

图10-3变异型毛细胞的细胞形态

而本病例细胞形态学表现(图10-4)上提示幼淋巴样细胞表现，胞体圆形，核圆形，染色质呈粗条索状，核仁大而清晰，细胞质蓝量丰富。从形态学上看，无HCL典型“油煎蛋”样毛细胞表现，反而和幼稚单核细胞需要鉴别。查PAS:(-)73%,(+/-)14%,(+)11%,(++)12%。判定为幼稚淋巴细胞。建议做TPAP染色再进一步鉴别。

图10-4患者3月3日骨髓细胞涂片

免疫表型上，此患者R1区域细胞FS比正常B淋巴细胞大，SS略高，CD45强表达，以CD19设门，特征性表现为：CD5(-)，CD20st， CD23(+)，CD22st，CD10(-)，FMC7(+)， CD79b(+)，CD19(+)，CD45st， k轻链限制性表达。并且未找到浆细胞群体，结合患者CD103阴性，而毛细胞表达CD11c、CD25、CD103、CD123、CD20、DBA.44和Annexin A1,可以和HCL鉴别。

从分子遗传学上分析，HCL在5号染色体异常常见，提示基因突变可能位于5q13.3。基因表达谱分析确定了HCL区别于其他B细胞肿瘤的独特性。此患者主要表现为p53(17p13.1)、RB1(13q14)、13q14.3/13q34 (D13S319/13q34)基因缺失，未检测到12号染色体数目异常及ATM基因缺失。主要为P53的异常，多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia,PLL)中均常见，提示治疗抗拒，预后不佳(表10-2)。

表10-2 B细胞肿瘤的常见基因异常表现

而最近针对BRAF基因的研究提示，部分HCL患者存在BRAF V600E突变，而其他B细胞恶性肿瘤不存在该突变，可作为鉴别诊断的标记之一(图10-5)。

3.B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)的临床特点和诊断要点是什么?

患者骨髓和外周血中，幼淋巴样细胞比例分别占47%及67%,该类细胞胞体圆形，核圆，染色质呈粗条索状，核仁大而清晰，细胞质蓝量丰富。结合细胞免疫表型CD20(+)、CD19(+)、CD23(+)、cCD9a(+)、CD11c(+)、DR(+)、sIgM(+)、K(+)、CD25(-)、CD103(-),考虑为B-PLL。

B-PLL是一种非常罕见的疾病，约占淋巴细胞白血病1%,多在60岁以上发病，中位发病年龄65～69岁，男女比例相当。其典型的临床表现为脾大、通常巨脾，伴腹胀、脾区疼痛、腹部不适等相关症状，多不伴淋巴结肿大或仅轻度淋巴结肿大。血常规多见外周血淋巴细胞增高，常大于100×10⁹/L,50%的患者同时合并有贫血和血小板减少，出现相关临床症状如乏力、头昏、胸闷、皮肤黏膜出血等。当白细胞数极度升高时，可能发生白细胞瘀滞综合征。B症状如低热、盗汗、体重减轻常见。部分病例血清中可检测到M球蛋白。皮肤瘙痒主要见于T-PLL,而在B-PLL中少见。

B-PLL的诊断要点有：

(1)老年患者，脾脏大而淋巴结不大。

(2)外周血淋巴细胞升高，多>100×10⁹/L,幼淋巴细胞比例>55%。

(3)免疫表型：sIg强阳性，CD19、CD20、CD22、CD79a、FMC7阳性，CD5可阳性，CD23、CD10阴性。

(4)不伴有t(11;14)(q13;q32)染色体异常。

(5)排除由CLL转化的B-PLL和伴有幼淋细胞增多的CLL。

B-PLL中p53基因异常非常常见，高达75%的患者存在p53突变或缺失，远高于其他B细胞淋巴瘤，并认为其p53基因异常发生率可能与其发病及对化疗耐药有关。

免疫球蛋白重链可变区(IgVH)的突变检测常用来判断B-NHL的细胞起源，在B-PLL患者中，IgVH突变率各组研究结果差别很大。在Giudice等的研究中，不伴t(11;14)异常的B-PLL发现IgVH突变率为47%,在未突变组，高达75%病例有del(17p)及50�l(13q)。提示IgVH未突变和del(17p)对预后有不良影响。

50%～100%的B-PLL患者存在染色体异常，最常见的异常染色体包括：14号(89%),多为14+;6号(67%),多为6q-;1号(67%),多为1q-。应用FISH发现，39%的B-PLL存在11q23-，55%存在13q14-，16.6%同时存在两种异常。13q14缺失可导致抑癌基因RB失活。在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中常见的12+异常在B-PLL中没有发现。

图10-5 BRAF基因突变引起HCL的机制

4.B-PLL需要和哪些疾病鉴别?

(1)CLL:CLL是发生在中老年人群的B淋巴细胞克隆性肿瘤，以成熟淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，外周血淋巴细胞计数持续≥5×10⁹/L;外周血涂片中特征性形态成熟小淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显，染色质部分聚集，易见涂抹细胞，典型CLL外周血中幼淋细胞比例通常

(2)脾脏边缘区淋巴瘤：脾脏边缘区淋巴瘤常常伴有脾门淋巴结肿大，而浅表淋巴结累及少；多数患者累及骨髓(约85%),部分患者累及外周血(30%～50%)。典型的流式细胞学表现为：CD5(-)、CD10(-)、CD20(+)、CD23(-/+)、CD43(-)、Bcl-2、follicles(-)、annexinAl(-)、CD103(-),同时表达IgM和IgD。此患者未发现明显脾门淋巴结受累，无贫血及血小板减少的全血细胞减少表现，无自身免疫现象，病理未发现典型的窦内浸润的典型特征，也未发现常见的3号染色体完整或部分(3q)三倍体和12q增加等异常，故此鉴别。

(3)毛细胞白血病：骨髓中活检中，毛细胞弥漫性浸润，单个细胞呈现出典型的“煎蛋”样形态学特征，典型的毛细胞白血病免疫表型CD5(-)、CD10(-)、CD11c+(bright)、CD20(+)(bright)、CD22(+)(bright)、CD25(+)(bright)、CD103(+)、CD123(+)(bright)、cyclin D1(+)、annexin A1(+)。和变异型毛白鉴别，普通毛白基因检测BRAF600通常为阳性，变异型毛白基因检测BRAF600通常为阴性。

(4)套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL):MCL通常累及全身淋巴结，脾肿大可能是该类淋巴瘤的一个突出特点，瘤细胞为小的成熟淋巴细胞，细胞质少，核型不规则，核染色质致密。骨髓可呈弥漫性或部分浸润。典型的瘤细胞免疫表型为CD5(+)、CD10(+)、Bcl-6(-)、CD23(-)、FMC7(+)、Bcl-2(+)、cyclin D1(+),此患者未发现MCL特征性遗传学改变t(11;14)(q13;q32),未发现过表达cyclin D1,免疫分型CD5(-),故此鉴别。

(5)T-PLL:T-PLL与B-PLL有相同的细胞形态、类似的临床表现，但是T细胞免疫表型足以鉴别。此患者无任何T细胞免疫表型标志，故此鉴别。

5.B-PLL与其他B细胞恶性肿瘤的鉴别要点

B-PLL是一种非常罕见的成熟B细胞恶性肿瘤。研究表示其与常见的几种B细胞淋巴瘤在临床表现及分子生物学表现上常常难以鉴别。尤其是MCL的白血病期、CLL变异型、HCL变异型，在缺乏分子遗传学手段的时期则非常难以辨别。疾病发生率极低、临床表现的异质性及确诊需要排他性鉴别、诊断标准国内外也有差异性，这些都增加了难以确诊及误诊事件的发生，这也是B-PLL一直缺乏较大宗报道的缘由。最近较大病例的报道是Vincent HJ团队对13例B-PLL患者进行分析研究，认为B-PLL很难区别于MCL和CLL,因为生物学效应类似，甚至可以认为就是一种特殊类型的MCL(图10-6)。但其13例患者中有7例伴有t(11;14)染色体异常，并将B-PLL分为t(11;14)+及t(11;14)-型，基因表达谱上与CLL及MCL无差异性分布，这与既往的诊断标准不符。

图10-6 MCL、B-PLL、CCL的比较

2008年WTO关于淋巴系统肿瘤的分类，取消了CLL/PLL的诊断，将幼淋细胞比例介于10%～55%患者直接诊断为CLL。和脾B细胞边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等同属于成熟B细胞淋巴瘤(表10-3),由于这几种疾病的临床表现相似，并且缺乏特异的分子标记，鉴别起来比较困难，其临床表现和实验室检查均有交叉(表10-4)。

表10-3 WHO关于淋巴系统肿瘤的分类(2008)

表10-4几种成熟B细胞淋巴瘤免疫表型的比较

HCL,毛细胞白血病；HCL-V,毛细胞白血病变异型；SDRPL,脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤；SMZL,脾边缘区淋巴瘤；B-PLL:B-幼淋巴细胞白血病；LPL,淋巴浆细胞性淋巴瘤；annexin,膜联蛋白；marrow infiltration patterns,骨髓浸润。+BR,强表达；+，多数阳性；+/-，部分阳性；-/+,少数阳性；-，阴性；-/W,弱表达，罕见病例报告阳性；IN,间质性；IS,窦内；N,结节；P,小梁旁。

专家点评

参考文献：

王黎，沈容. 血液系统复杂病 [M]. 第一章：病例 10：从毛细胞白血病到B幼淋巴细胞白血病

排版：Aiden

执行：Aiden

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来源：灵科超声波