徐海中,宁艺萍,杨旭凯. 低能量体外冲击波在勃起功能障碍中的应用及其机制的研究进展[J]. 中华男科学杂志,2025,31(1):69-75.DOI:10.13263/j.cnki.nja.2025.01.011.徐海中，宁艺萍1,2综述；杨旭凯2 审校摘要：徐海中,宁艺萍,杨旭凯. 低能量体外冲击波在勃起功能障碍中的应用及其机制的研究进展[J]. 中华男科学杂志,2025,31(1):69-75.DOI:10.13263/j.cnki.nja.2025.01.011.
1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州730000；2.解放军第九四O医院泌尿外科，甘肃兰州730050
通信作者：杨旭凯，Email：yangxk125@126.com
摘要
勃起功能障碍（ED）是多因素引起的一种常见性功能障碍疾病，磷酸二酯酶-５抑制剂（PDE5i）虽是治疗ED常用的药物，但对于中重度及患有糖尿病等基础性疾病的患者往往疗效不佳。低能量体外冲击波治疗（Li-ESWT）是一种新型非侵入性物理治疗，具有组织损伤小、安全性高、治疗周期短等优点。经过十多年间研究发展，Li-ESWT治疗ED的有效性和安全性得到初步论证，对PDE5i疗效不佳的ED患者，改用Li-ESWT后症状改善显著。国内外对Li-ESWT的研究日益增多，其在ED治疗领域中的应用成为目前关注的热点。本文阐述了Li-ESWT在ED治疗中的作用机制及应用情况，为ED患者的临床诊治提供新思路。
【关键词】勃起功能障碍；低能量体外冲击波治疗；磷酸二酯酶-５抑制剂
勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)定义为患者超过３个月无法达到或维持足以满足性生活的阴茎勃起，是成年男性常见的性功能障碍疾病[1]。ED的发生率随年龄的增长而增加，全世界40岁以上的男性中有30％～65％ 都会受到影响，是一种广泛存在的病症，严重影响患者及其伴侣的性生活质量[2]。目前常用治疗ED的方式有口服磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodieseterase 5 inhibitors，PDE5i)和阴茎海绵体内注射。PDE5i虽广泛用于ED的治疗，但其不能从病理层面上逆转病损的阴茎勃起组织，对大多数PDE5i无反应性ED患者疗效不佳[3]。ED治疗的新策略侧重于通过恢复正常阴茎勃起组织，修复病理结构从而达到自然勃起。低能量体外冲击波治疗(low-intensity extracorporeal shock wave therapy、Li-ESWT)是介于保守治疗和手术治疗之间的一种新型物理治疗，具有非侵入性、组织损伤小、安全性高、不伤及正常组织、治疗周期短等特点。Li-ESWT可增加ED患者阴茎血流灌注，加速创伤修复，恢复勃起；还能提高ED患者对PDE5i敏感性，治疗对PDE5i无反应性ED患者，通过重塑阴茎勃起组织，改善勃起功能，是一种疗效稳定、持久的治疗方式[4-5]。十多年间微能量研究领域迅猛发展，Li-ESWT凭借自身的特性和在ED患者中的良好疗效成为ED治疗领域关注的热点。本文就Li-ESWT在ED治疗中的作用机制及应用作一简要概述，为临床治疗ED提供参考。1 Li-ESWT在ED中的应用
1.1 Li-ESWT在不同程度ED中的应用
根据国际勃起功能指数-5(International Index of Erectile Function,IIEF-5)评分标准，12~21分为轻度ED，8~11分为中度ED，1~7分为重度ED。研究结果表明不同程度ED患者接受Li-ESWT治疗后受益差异明显｡
1.1.1 轻、中度ED轻中度ED患者接受Li-ESWT疗效显著，获益持续时间长。在Chung 等[6]的试验中发现与安慰剂组比较，Li-ESWT组的IIEF-5评分和勃起硬度评分（erectile hardness scale，EHS）更高，Li-ESWT可在短期内改善ED患者勃起功能，尤以轻中度、无心脏病和糖尿病（(diabetes mellitus，DM)等疾病的患者改善更明显。Kitrey 等[7]评估了156例接受Li-ESWT的ED患者的长期疗效，同样论证了Li-ESWT对于没有DM等并发症的轻度ED患者疗效持续时间更长，临床疗效从1个月时的64％降至2年时的34％。Li-ESWT在血管源性ED患者中表现出良好疗效，研究发现相对于安慰剂组，Li-ESWT能显著改善相对年轻血管性轻度ED患者的勃起功能，且获益长达6个月[3]。对中度ED患者给予Li-ESWT（持续6周，每周2次，每次300次脉冲，能量密度为0.09 mJ/mm2 )，治疗结束后勃起功能改善显著[8-9]。口服PDE5i治疗失败的中度糖尿病性勃起功能障碍（DMED）患者，在行更有创性的方案之前可选择Li-ESWT替代治疗。Tao 等[10]研究发现Li-ESWT和真空勃起装置(vacuum erection device，VED)联合治疗比Li-ESWT或VED单独治疗更有利于改善PDE5i治疗失败的中度DMED患者的勃起功能。目前的研究结果表明Li-ESWT在轻中度ED中使用是安全有效的，获益持续时间久。1.1.2 重度ED Li-ESWT在重度ED患者中疗效差异大。Ergün 等[11]研究结果表明Li-ESWT并不能增加ED患者对PDE5i的敏感性，IIEF-5评分5～7分的重度DMED患者即使在PDE5i治疗失败后继续接受Li-ESWT仍不能勃起。而一项针对中国台湾ED患者的研究发现Li-ESWT对重度ED患者的治疗效果显著，研究发现与轻中度患者比较，重度ED患者随访期间勃起功能改善更显著，EHS更高，还发现年龄＞45 岁和未控制的高脂血症是Li-ESWT成功的独立负向预测因素[12]。近期Kalyvianakis 等[13]使用Li-ESWT和每日他达拉非联合治疗重度ED患者，治疗组接受12 次Li-ESWT，每周3 次，持续4 周；他达拉非5 ｍｇ，1 次／ｄ。治疗结束后分别在第１个月和第３个月对患者进行评估，结果接受Li-ESWT组IIEF-5评分高于假治疗组，且未发生不良事件，表明与他达拉非短期单独治疗比较，Li-ESWT和他达拉非联合治疗对ED患者改善更显著。造成结论差异大的可能原因是研究选择的轻中度患者少、样本量低以及种族地理差异所致。与轻中度ED患者不同的是，重度ED患者接受Li-ESWT只是短期获益，随随访时间延长，疗效逐渐减低[7,14]。尽管目前Li-ESWT对于重度ED患者的疗效不一，但多数研究表明对于PDE5i无反应的ED患者，继续接受Li-ESWT后IIEF-5、EHS评分和血流动力学均有提高，且是安全的。1.2 Li-ESWT在不同类型ED中的应用
1.2.1 PDE5i无反应性EDLi-ESWT可以改善ED患者对PDE5i的敏感性，具有较好疗效和安全性。刘利杰等[15]采用0.09 mJ/mm2 的能量密度，脉冲频率为120 次／min，分别对阴茎远、中、近端及左右阴茎脚5个治疗点行每次300 次冲击，共1 500 次的治疗（每周治疗2次，3周后间歇3周再继续治疗3周，总共12次）。研究发现PDE5i治疗无反应性ED患者在接受Li-ESWT后对PDE5i的敏感性有明显改善，IIEF-5评分和EHHS均有提高，疗效持续至少2个月，31例患者在治疗及随访期间均未发现不良反应。Wang 等[16]研究进一步证实Li-ESWT能提高ED患者对PDE5i敏感性，治疗PDE5i无反应性ED患者，他们采用连续4周，每周2次，对总共7个治疗点行10 000次的Li-ESWT，约70％的PDE5i无反应ED患者在治疗结束后再次口服PDE5i治疗能够完成勃起并插入阴道，疗效持续至少3个月。研究中用的能量密度为0.05 mj/mm2 ，治疗期间和治疗结束后均未出现疼痛、血肿、血尿和瘀血等不良事件。Vena 等[17]在ED患者停用PDE5i后给予Li-ESWT［持续2周，每周6次（每次1 500～4 000次脉冲）］，终止后的4周重新开始使用他达拉非（2.5mg，1次/ｄ），研究发现患者阴茎血流灌注有改善趋势，表明Li-ESWT可以通过影响阴茎血流动力学改善勃起功能。另一项随机双盲假对照试验中，40例血管性PDE5i无反应性ED患者接受Li-ESWT治疗（每周1次，持续4周，每次5 000脉冲，能量密度0.09 mj/mm2），其余36例用假探针处理，研究发现Li-ESWT组IIEF-EF评分、达到EHS＞2的患者比例都显著高于假探针组，研究期间未观察到不良事件[18]。Li-ESWT可以治疗PDE5i无反应性ED患者，改善勃起功能，不会对患者造成严重损害或引起不良事件发生。1.2.2 DMEDDMED对PDE5i的敏感性较差，口服PDE5i治疗对DMED患者往往无效或是疗效欠佳，Li-ESWT或成为PDE5i治疗失败患者有效的替代治疗。DMED患者接受2个周期Li-ESWT优于1个周期，疗效确切、安全。Geyik 等[19]对DMED和非DMED患者行2个周期Li-ESWT，使用10 000次能量密度为0.09 mj/mm2 的冲击，研究中23例患者在单个治疗周期后未获得正常勃起，但在第2个周期后恢复，每个治疗周期Li-ESWT都能显著提高IIEF-5评分，且全部患者均未观察到明显不良事件。Shendy 等[20]对阴茎轴及小腿总共５个治疗点施加Li-ESWT（每周2次，持续3周，间歇3周后重复进行，每次600次脉冲，能量密度0.09 mj/mm2 ），研究发现Li-ESWT和凯格尔训练（PEE）对动脉供血不足性ED和DMED患者有积极作用，与PEE组比较，Li-ESWT联合PEE组IIEF-5评分显著增加，且阴茎血流动力学有显著改善。此外，与单用他达拉非（5 mg，1次/d）比较，DMED患者接受Li-ESWT和他达拉非（5 mg，1次/d）联合治疗在IIEF-５评分提升和临床疗效耐久性方面有潜在优势[13,21]。治疗DMED患者比一般ED患者更加困难，因此往往需要开展新的治疗，目前看来Li-ESWT是治疗DMED患者的一种有效且安全的选择。1.2.3 根治性前列腺切除术(radical prostatecto-m，RP)术后ED和佩罗尼病(Peyronie＇sdisease，PD)所致EDED是RP的并发症之一。RP术后患者1～2年的勃起功能下降较为明显，接受PDE5i治疗的ED患者只有不到50％恢复到术前的基本勃起功能。Li-ESWT是一种新兴的治疗方法，可引起生物改变，诱导血管新生，改善阴茎血流，治疗PDE5i无反应性ED患者。Rho 等[22]研究发现接受Li-ESWT的RP术后ED患者比较对照组勃起功能恢复率更高，Li-ESWT使RP术后早期勃起功能恢复最大化，具有良好的再生效果。Jang 等[23]的研究中所有患者每日给予他达拉非，治疗组分别对5个治疗点给予Li-ESWT（分别在RP术后第4、5、6、7天以及第2周、第4周予以300次脉冲，能量密度0.09 mj/mm2 ），结果显示治疗组的EHS显著高于对照组，未观察到与Li-ESWT相关的不良事件。对于RP术后ED，接受Li-ESWT和他达拉非联合治疗比单独他达拉非治疗疗效更佳。PD是阴茎表面的纤维性疾病，常因阴茎白膜内存在纤维化斑块引起疼痛、曲度异常和ED。胶原酶梭状芽孢杆菌（CCH）是唯一一种食品和药物管理局批准的用于改善PD阴茎曲率和症状的药物，在这种情况下，Li-ESWT成为治疗PD的一种有效替代治疗。一项单臂临床研究发现接受Li-ESWT的ED患者，IIEF的所有方面和性功能都有改善，视觉模拟评分（VAS）降低、斑块大小减小、勃起时阴茎长度和阴茎曲率增加[24]。这些研究都还是初步的结果，Li-ESWT对RP术后ED和PD所致ED治疗的安全性及有效性仍待更多的研究去论证。2 Li-ESWT治疗ED作用机制的研究
目前还没有研究证实Li-ESWT治疗ED的具体机制，但有部分研究发现Li-ESWT治疗ED是由机械应力的诱导引起的，通过促进内皮细胞(endo-thelial cells，EC)、平滑肌细胞和神经细胞中神经元一氧化氮合酶（nNOS）的表达，增加干细胞（stem cell，SC）和生长因子的募集，改善阴茎血流和促进再生修复从而治疗ED2.1 再生修复和组织转复
Li-ESWT具有募集内源性间充质干细胞(MSC)的潜能，通过刺激组织修复和血管再生来修复损伤的组织、神经。ED涉及的中枢调节包括各种初级传入、脊髓中间神经元、交感神经、副交感神经等，周围神经病变会在一定程度上影响到勃起功能，Li-ESWT可有效改善神经性ED的勃起功能。Li-ESWT可介导阴茎组织中的脑源性神经营养因子(BDNF)激活，以维持神经营养性愈合，并诱导MSC表达血管内皮生长因子(VEGF)[26]。Pang 等[27] 和刘洋等[28] 证实了Li-ESWT在神经损伤ED中的治疗作用，研究发现Li-ESWT治疗组大鼠的阴茎勃起功能均显著高于神经损伤组，组织学染色结果显示Li-ESWT治疗组平滑肌细胞和EC所占的比值较神经损伤组有明显增加。Li-ESWT通过激活VEGF释放和内皮祖细胞引起新血管生成，促进干细胞募集和施万细胞活化，从而使神经再生[29]。然而ED的神经调节治疗研究仍处于临床前水平，尚需更多的研究去论证。VEGF和NO是血管生成和侧支血管形成的关键介质，Li-ESWT可刺激VEGF的表达，诱导新生血管形成和促进组织再生来改善勃起功能和阴茎血流动力学[30]。多次Li-ESWT治疗可显著增强DMED创伤愈合，这不仅与新血管生成增加和组织再生有关，还与VEGF和促分裂原活化蛋白激酶介导的途径相关[31]。ED往往伴随着低雄激素水平，会导致TNF-α和IL-6等炎症因子的增加，降低大鼠海绵体组织中的NO水平，导致内皮糖花萼的降解，损害勃起功能。接受Li-ESWT后，ED患者海绵体内皮糖萼的结构恢复，血管内皮糖萼减少血流对EC的冲击，同时通过转导血管机械剪切来激活EC，从而上调内皮一氧化氮合酶(eNOS)的表达和NO水平[32]。Li-ESWT可诱导VEGF和NO的释放，这些VEGF的表达反过来又会触发组织新生血管生成，并激活各种修复机制，改善勃起功能｡2.2 氧化应激
氧化应激在ED患者发生发展过程中有着重要作用。Li-ESWT可作用于海绵体平滑肌细胞(ccSMC)的表型转换，收缩表型ccSMC负责NO介导的血管舒张，对阴茎勃起至关重要：合成表型ccSMC促进ccSMC的异常增殖、迁移和细胞外基质的合成，导致海绵体、阴茎纤维化。Li-ESWT通过Keap1/Nrf2通路启动多个抗氧化物反应元件，降低氧化应激状态，抑制ccSMC的表型转换，恢复海绵体功能[33]。NO是阴茎海绵体神经末梢和部分阴茎动脉内皮细胞勃起的关键介质，Li-ESWT治疗ED主要机制之一是激活和上调eNOS和nNOS表达。Li-ESWT能增加环磷酸鸟苷(cGMP)的产生，cGMP是勃起所必需的平滑肌松弛的第二信使[34]、DM是导致ED的主要风险因素之一，长期高血糖可能导致NO合成和cGMP途径受损、活性自由基水平升高以及神经功能受损，诱发组织结构变化，影响勃起功能[27,35]。研究发现合并有高血压、血脂异常等基础疾病的ED患者发生PDE5i无反应的概率更高，这些基础疾病导致阴茎海绵体纤维化、内皮细胞和平滑肌细胞凋亡以及神经病变，影响在受到性刺激时神经末梢及内皮细胞NO细胞递质的释放，导致腺苷酸环化酶(SGC)不能有效激活，最终使海绵体内第二信使cGMP生成减少，患者表现为PDE5i无反应性[15]。研究表明Li-ESWT可以改善NO神经递质的释放，恢复钝化的阴茎海绵体eNOS和nNOS水平，减少活性自由基水平，诱导细胞增殖、内皮和平滑肌恢复，使阴茎海绵体内皮和神经的功能恢复，从而使PDE5i无反应型ED转变为有反应型[36-37]。ED模型大鼠接受Li-ESWT后IIEF-5､EHS评分均有改善，其潜在机制是Li-ESWT对氧化应激、线粒体功能障碍和ccSMC凋亡的调节作用，通过降低氧化应激和阴茎海绵体组织中Bax/Bcl-2比值、caspase3表达和凋亡程度来预防海绵体神经损伤性ED[38-39]。虽然确切的机制仍有待阐明，但目前研究证据表明Li-ESWT可以通过多种途径刺激血管生成和相关因子的释放,调节氧化应激，促进ccSMC和EC修复来治疗ED。2.3 信号通路
阴茎海绵状纤维化与ED发生相关，一个相关的纤维化途径是JNK信号通路。缺氧条件下Cldn4表达会增加，激活JNK信号通路，阴茎ccSMCs中转化生长因子β1、I型胶原和III型胶原等纤维化相关蛋白的相对表达水平随时间增加，加剧ccSMC的纤维化，最终损害勃起功能[40]。Li-ESWT发挥治疗ED作用与过度激活的JNK信号通路受抑制密切相关，通路受抑制后纤维化进展延缓，勃起功能得以改善、Mao 等[41]研究发现PI3K/AKT/eNOS信号通路激活后，血清中促炎因子IL-6､TNF-α和IL-1β的水平降低、氧化应激和CC纤维化水平减轻、内皮功能改善和抑制凋亡，内皮祖细胞动员、NO产生、血管生成和血管内皮屏障重建都是通过激活PI3K/AKT/eNOS通路来促进的，这个通路与Li-ESWT改善ED密切相关。Li-ESWT可募集MSC，通过调节miR-206/CDC42/PAK1/paxillin轴，上调vWF、VE-cadherin和eNOS内皮标志物的表达，从而改善勃起功能。Luo 等[42]研究发现骨髓间充质干细胞(BM-MSC)移植后，大鼠阴茎组织中MALAT1的表达显著升高,通过抑制miR-206表达上调CDC42水平，促进BM-MSC分化为EC，最终改善DMED大鼠的勃起功能。AKT/eNOS/NO/cGMP信号通路在勃起过程中起着至关重要的作用，若此通路受抑制，AKT/eNOS的活性降低，磷酸化受到抑制，导致内皮功能障碍，进而导致NO产生减少和勃起功能受损[43]。eNOS是NO合成的关键酶，Li-ESWT促进eNOS的表达，增强NO的催化作用，有助于改善ED。3 Li-ESWT的多模式治疗
大量研究表明“多模式治疗”的概念，在性医学应用较为成功。目前以PDE5i为代表的药物治疗在ED患者中的疗效往往达不到预期，需要更有效的治疗模式，而基于Li-ESWT的联合疗法在ED患者中表现出较好疗效[27]。3.1 Li-ESWT联合PDE5i
对于ED 患者，Li-ESWT与PDE5i等的联合治疗比单一治疗更有效，改善更显著。Verze 等[21]研究中接受Li-ESWT和他达拉非(5mg，1次/d)联合治疗的ED患者，在12个月和24个月的随访中表现出持久的疗效。联合用药方案对ED患者在IIEF-5评分的平均改善幅度和疗效的持久性都具有优势。在Verze 等[21]基础上，Gallo 等[4]加入L-精氨酸进行研究，发现PDE5i与L-精氨酸一起施用时会产生协同效应，每日给予L-精氨酸2 500 mg和他达拉非5 mg辅助治疗对提高Li-ESWT的疗效是显著的，更适合年轻男性和轻度ED患者，且获益长久。目前的研究尚少，可以更多的在ED患者中开展“二联”乃至“三联”疗法疗效研究。3.2 Li-ESWT联合富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)
Li-ESWT和PRP的联合治疗延长了阴道内射精潜伏时间(IELT)。研究表明，Li-ESWT与PRP注射联合治疗对ED患者是安全的，虽然Li-ESWT和PRP的组合并没有为IIEF-5评分增加提供任何额外的益处，但它延长了IELT，未观察到不良反应出现[2]。此项研究对阐明Li-ESWT和PRP联合治疗在ED治疗领域中的作用是非常重要的。美国进行的一项评估PRP治疗ED的临床对照试验，选择轻度至中度ED(IIEF评分11~25分)的男性，随机分配接受2次PRP注射或安慰剂注射，间隔1个月。尽管结果表明PRP注射治疗对ED疗效不显著，但在治疗及随访期间两组均没有出现重大不良事件[44]。Li-ESWT和PRP在ED患者中的应用是安全的，两者联合治疗对ED患者是有益的。3.3 Li-ESWT联合MSC
MSC和Li-ESWT的联合疗法比较单一疗法对ED患者的改善更显著。一项针对DMED患者的干细胞治疗研究，连续2次对患者施行海绵窦内注射自体BM-MSC治疗，并在1、3、6、12、24个月的时间点进行评估，结果表明与基线比较，所有随访时间点的平均IIEF-5、EHS均有显著改善，发生不良事件少，说明了MSC注射治疗是安全、有效的[45]。Kim 等[46]在DMED大鼠模型中进行了MSC和Li-ESWT联合疗法的动物实验，研究结果表明接受Li-ESWT的大部分大鼠在IIEF-5、EHS和性生活方面对比对照组都有显著改善，表明MSC和Li-ESWT联合疗法的有效性。Li-ESWT的确切疗效需要进一步的长期随访研究，未来需要进一步开展干细胞、天然产物等联合Li-ESWT治疗ED的研究，为ED的治疗提供新的指导，以更好地确定Li-ESWT的作用靶点和最佳治疗方案。4 总结与展望
迄今为止，ED内科治疗后的耐久性问题仍然在很大程度上没有得到充分解决。ED治疗主要集中在再生治疗，Li-ESWT可以通过多通路发挥作用，改善内皮功能，调节氧化应激，诱导阴茎海绵体组织血管生成，恢复患者的勃起功能。目前Li-ESWT在ED领域研究的主要问题是：①确定哪类ED患者最适合接受Li-ESWT；②最佳的Li-ESWT方案。轻中度、年龄较轻、心血管合并症较少和无DM等代谢性疾病的ED患者接受Li-ESWT可能会报告较高的勃起功能恢复率和自发勃起率。Li-ESWT在重度ED、DMED、年龄超过50岁ED患者中虽然治疗效果未达预期，但仍有一定效果。Ortac 等[3]研究表明将Li-ESWT应用于阴茎干的10个不同位置或是更多的位置会产生更好的结果，这与Chung 等认为在阴茎上至少3个不同的位置进行治疗才会来源：医脉通泌尿外科
